Темодал (Temodal)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, размер №3, с непрозрачными крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "5 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.

1 капс. темозоломид 5 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.

Капсулы твердые желатиновые, размер №2, с непрозрачными крышечкой желтого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "20 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.

1 капс. темозоломид 20 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.

Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "100 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.

1 капс. темозоломид 100 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.

Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с непрозрачными крышечкой и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "250 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.

1 капс. темозоломид 250 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, винная кислота, стеариновая кислота.

Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.

Фармакологическое действие

Темодал - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Сmax в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема препарата. Прием Темодала вместе с пищей вызывает снижение Сmaх на 33% и уменьшение AUC на 9%. После перорального приема Темодала средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.

Распределение

Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость. Vd не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%).

Выведение

Быстро выводится из организма с мочой. Т1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Показания

• впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;
• злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;
• распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Режим дозирования

Темодал принимают внутрь, натощак, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости.

Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при комбинированном лечении с лучевой терапией

Критерий токсичности / Перерыв в приеме Темодала* / Прекращение приема Темодала

абсолютное число нейтрофилов ≥500/мкл, но <1500/мкл ≤500/мкл

число тромбоцитов ≥10 000/мкл, но <100 000/мкл <10 000/мкл

СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4

*Возобновление приема Темодала возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл1: Темодал назначают в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза Темодала может быть увеличена до 200 мг/м2/, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы Темодала) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы Темодала следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки Темодала при адъювантной терапии

Ступень / Доза (мг/м2/) / Примечание

-1 -100 Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)

0 - 150 Доза во время цикла 1

1 - 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала при адъювантной терапии

Критерий токсичности / Уменьшить дозу Темодала на 1 ступень (см. табл. 2) / Прекращение приема Темодала

абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл*

число тромбоцитов <50 000/мкл *

СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4*

*Темодал следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).