Мимпара (Mimpara)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с надписью черными чернилами"AMGEN" на одной стороне и "30" на другой стороне. 1 таб. цинакальцета гидрохлорид 33.06 мг, что соответствует содержанию цинакальцета* 30 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400), воск карнаубский; чернила - опакод черный (шеллак (20% этерифицировано), железа оксид черный).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с надписью черными чернилами"AMGEN" на одной стороне и "60" на другой стороне. 1 таб. цинакальцета гидрохлорид 66.12 мг, что соответствует содержанию цинакальцета* 60 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400), воск карнаубский; чернила - опакод черный (шеллак (20% этерифицировано), железа оксид черный).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, овальные, с надписью черными чернилами"AMGEN" на одной стороне и "90" на другой стороне. 1 таб. цинакальцета гидрохлорид 99.18 мг, что соответствует содержанию цинакальцета* 90 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав оболочки: опадрай II зеленый (лактозы моногидрат, гипромеллоза 15cP, титана диоксид, триацетин, индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый), опадрай прозрачный (гипромеллоза 6cP, макрогол 400), воск карнаубский; чернила - опакод черный (шеллак (20% этерифицировано), железа оксид черный).

• * непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ;
• в РФ принято написание международного наименования - цинакалцет.

Клинико-фармакологическая группа: Антипаратиреоидный препарат.

Фармакологическое действие

Антипаратиреоидное средство. Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность рецепторов к внеклеточному кальцию.

Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после приема цинакалцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема дозы, что соответствует Cmax цинакалцета. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз/сут.

Уровень ПТГ в клинических исследованиях препарата Мимпара измерялся в конце интервала дозирования. После достижения стабильной фазы, концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата. Вторичный гиперпаратиреоз Три клинических исследования продолжительностью 6 месяцев (двойные слепые, плацебоконтролируемые) проводились у пациентов с диагнозом терминальная стадия почечной недостаточноcти с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза, находящихся на диализе (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в 3 клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77.8 и 72.4 пмоль/л) в группах цинакалцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и более 90% принимали препараты, связывающие фосфаты.

У пациентов, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение уровня иПТГ, Ca x P (кальций-фосфорный продукт) в сыворотке, содержания кальция и фосфора по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение уровней иПТГ и Ca x P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии.

Цинакалцет снижал уровни иПТГ, Ca x P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca x P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и применения витамина D. Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной ЩФ, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6 и 12-месячных клинических исследований с помощью метода Каплана-Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакалцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакалцет снижал уровни ПТГ аналогичным образом, как у пациентов с диагнозом терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе.

Однако для пациентов с почечной недостаточноcтью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и цели терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакалцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими терминальную стадию почечной недостаточности, получающими цинакалцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низким начальным уровнем кальция и/или остаточной функцией почек.

Карцинома паращитовидных желез

В ходе основного исследования 29 пациентов: 21 пациент с диагнозом карцинома паращитовидных желез, 8 – с неконтролируемым первичным гиперпаратиреозом (после неэффективной хирургической операции или при противопоказаниях к операции) получали цинакалцет на протяжении 2 лет (средняя продолжительность терапии была 188 дней).

Цинакалцет применялся в дозах от 30 мг 2 раза/сут до 90 мг 4 раза/сут ежедневно. Основной целью исследования было снижение уровня кальция в сыворотке крови на ≥1 мг/дл (≥0.25 ммоль/л). У пациентов с диагнозом карцинома паращитовидных желез средний уровень кальция снижался с 14.5 мг/дл до 12.4 мг/дл (3.6 ммоль/л - 3.1 ммоль/л). У 15 из 21 пациента с карциномой паращитовидных желез отмечалось снижение уровня кальция в сыворотке на ≥1 мг/дл (≥ 0.25 ммоль/л).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь Cmax цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность цинакалцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25%.

Прием препарата Мимпара вместе с пищей увеличивал биодоступность цинакалцета примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакалцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище. Увеличение AUC и Cmax цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз/сут. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости.

Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.

Распределение

Css цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой Vd приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Цинакалцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Метаболизм

Цинакалцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6.

Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других изоферментов (в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и обширному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Выведение

T1/2 в начальной фазе составляет примерно 6 ч, в конечной фазе - от 30 до 40 ч. Метаболиты в основном выводятся почками: примерно 80% дозы обнаруживалось в моче и 15% в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При изучении фармакокинетики цинакалцета у пациентов пожилого возраста не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом. Фармакокинетический профиль цинакалцета у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с параметрами, наблюдающимися у здоровых добровольцев. Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакалцета.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакалцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний T1/2 цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, увеличивается соответственно на 33% и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакалцета с белками. Поскольку подбор доз для каждого пациента проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы.

Клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Фармакокинетика цинакалцета не изучалась у пациентов моложе 18 лет. Уровень клиренса цинакалцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, уровень цинакалцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.