Бонефос (Bonefos)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, светло-желтого цвета, с маркировкой "BONEFOS"; содержимое капсул - белый, частично гранулированный порошок. 1 капс. динатрия клодроната тетрагидрат 500 мг, в т.ч. динатрия клодронат безводный 400 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, тальк, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный. Состав оболочки капсул: желатин твердый, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый.

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, овальные, с риской и нанесенным кодом "L 134". 1 таб. динатрия клодроната тетрагидрат 1 г, в т.ч. динатрия клодронат безводный 800 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силицинизированная, натрия кроскармеллоза, стеариновая кислота, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения прозрачный, бесцветный, без видимых частиц. 1 мл 1 амп. динатрия клодроната тетрагидрат 75 мг 375 мг, в т.ч. динатрия клодронат безводный 60 мг 300 мг. Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости.

Фармакологическое действие

Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат. Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани.

Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани. Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены. Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой. In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформацию в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.

При применении клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей. Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы.

У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывание клодроновой кислоты из ЖКТ происходит быстро и составляет приблизительно 2%. После приема внутрь однократной дозы Cmax препарата в сыворотке крови достигается через 30 мин. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы.

При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин – 69% соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания показателей всасываемости клодроновой кислоты из ЖКТ также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента.

Несмотря на значительные колебания показателей всасывания у одного и того же пациента, количество получаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты остается постоянным.

Распределение

Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое. Клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью.

Выведение

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (около 20% всосавшейся дозы), выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса. Четкая связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетичексий профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

Показания

• остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома);
• профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь и в/в в виде инфузий. Капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая. Таблетки по 800 мг можно разделить на две части, однако обе части следует принять одновременно. Не следует измельчать или растворять таблетки перед приемом. Суточную дозу в 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды.

После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других лекарственных средств. При превышении суточной дозы 1600 мг ее принимают в два приема. Первую дозу нужно принять, как рекомендовано выше.

Вторую дозу следует принять в промежутке между приемами пищи, через два часа после или за час до еды, питья (кроме обыкновенной воды) или приема внутрь каких бы то ни было других лекарственных средств. Бонефос нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.

Для приготовления раствора для инфузии необходимую дозу растворяют в 500 мл 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы. До и во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости больному, а также контролировать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями Препарат назначают по 300 мг в/в капельно в течение 2 ч (не менее) ежедневно (не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови (что обычно происходит в течение 5 дней) или 1500 мг в/в капельно в течение 4 ч однократно.

При необходимости инфузию можно повторить или назначить Бонефос внутрь. При развитии гипокальциемии рекомендуется кратковременный перерыв в лечении. Если в/в введение невозможно, то Бонефос назначают внутрь в начальной дозе 2.4-3.2 г ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно сокращают до 1600 мг.

Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы Назначают по 1.6 г ежедневно внутрь. Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии Дозу в каждом случае определяют индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1.6 г/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально - до 3.2 г/сут. Пациентам с почечной недостаточностью препарат не следует назначать внутрь в дозах, превышающих 1.6 г/сут, в течение длительного времени.

Побочное действие

• Со стороны пищеварительной системы: около 10% - тошнота, рвота и диарея обычно в легкой форме (чаще при применении препарата в высоких дозах); часто - повышение уровня аминотрансфераз обычно в пределах нормы; редко - повышение уровня аминотрансфераз, в 2 раза превышающее нормальный показатель, не сопровождающееся нарушением функции печени.
• Со стороны обмена веществ: часто - бессимптомная гипокальциемия, редко - гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями; возможны изменения концентрации ЩФ в сыворотке. У пациентов с метастазами уровень ЩФ также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях.
• Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании со снижением уровня кальция).
• Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Дерматологические реакции: редко - кожные проявления, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям.

• Со стороны мочевыводящей системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность, особенно после быстрого в/в вливания клодроната в высоких дозах. Побочные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его в/в введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.

Противопоказания

• беременность;
• период лактации;
• сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
• детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта);
• повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять Бонефос у пациентов с нарушением функции почек.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат не следует назначать внутрь в дозах, превышающих 1.6 г/сут, в течение длительного времени.

Особые указания

Во время проведения терапии Бонефосом необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Бонефоса в виде в/в инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью. В/в введение Бонефоса в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.