Актемра (Actemra)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

1 мл.тоцилизумаб 20 мг.

1 фл.тоцилизумаб 400 мг.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

1 мл. тоцилизумаб 20 мг.

1 фл. тоцилизумаб 200 мг.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей бесцветной или светло-желтого цвета жидкости.

1 мл. тоцилизумаб 20 мг.

1 фл. тоцилизумаб 80 мг.

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Специфический иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкина-6.

Фармакологическое действие

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований. Клиническая эффективность при ревматоидном артрите.

Клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 мес отмечался чаще при терапии тоцилизумабом, чем при плацебо, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 18 мес.

У пациентов, получавших тоцилизумаб, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и отекших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С-реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + метотрексат (МТ)/ базисные противовоспалительные препараты (БПВП). У пациентов, получавших тоцилизумаб, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 (Disease activity scale) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Хороший или умеренный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

У пациентов, получавших тоцилизумаб (монотерапия или сочетание с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдались клинически значимые улучшения в отношении степени функциональных нарушений (HAQ-DI), усталости (FACIT-F, функциональная оценка усталости при хронических заболеваниях), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36. К 24 неделе доля пациентов, имевших клинически значимое улучшение в отношении HAQ-DI (определяемое как индивидуальное снижение общего балла на > 0.25), на фоне терапии тоцилизумабом была существенно выше, чем при терапии плацебо + МТ/БПВП.

Тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (р<0.0001), приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с ревматоидным артритом. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель.

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение AUC и Cmin отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.

Для тоцилизумаба при применении в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 35000±15500 ч х мкг/мл, Cmin и Cmax – 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно.

Распределение

После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока.У пациентов с ревматоидным артритом центральный Vd составляет 3.5 л, периферический – 2.91 л, а Vd в равновесном состоянии составляет 6.41 л.

Выведение

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. T1/2 зависит от концентрации.

В равновесном состоянии эффективный T1/2 для толицизумаба при применении в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели уменьшался при снижении концентрации в интервалах между введением от 14 до 8 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК по формуле Кокрофта-Голта< 80 мл/мин и ≥ 50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба.

Не требуется коррекции дозы тоцилизумаба у пациентов пожилого возраста, а также в зависимости от пола и расовой принадлежности.

Показания

• ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами.

Режим дозирования

В/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум 1 ч, один раз в четыре недели.

Актемра разводится до 100 мл стерильным 0.9 % раствором натрия хлорида в асептических условиях.

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены.

Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг) набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекции (раствор должен быть стерильным и апирогенным). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор Актемры физически и химически стабилен в 0.9 % растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.

Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Побочное действие

Следующие категории используются для описания частоты нежелательных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100).

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто – флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex типа 1 и Herpes zoster; редко – дивертикулит. При длительном наблюдении регистрировались серьезные инфекционные заболевания, в т.ч. пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, реактивация латентных инфекций, в т.ч. микобактериальных.

Со стороны системы пищеварения: часто – язвы ротовой полости, гастрит; редко – стоматит.

Со стороны кожи и ее придатков: часто – сыпь, зуд; редко – крапивница.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – повышение АД.

Со стороны организма в целом: редко – реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции (у 0.3 % пациентов).

Изменение лабораторных показателей: часто – лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; редко – гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.