Йонделис (Yondelis)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка белого или почти белого цвета.

1 фл. трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид из морских организмов) 1 мг.

Вспомогательные вещества: сахароза (сукроза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0.1н, калия гидроксид 0.1М (для поддержания уровня рН).

Клинико-фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат.

Фармакологическое действие

Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

Фармакокинетика

Уровень системного воздействия трабектедина после введения путем 24-часовой внутривенной инфузий с постоянной скоростью пропорционален введенной дозе вплоть до дозы 1.8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с T1/2 в терминальной фазе выведения 180 ч. При введении 1 раз в 3 недели накопления препарата в плазме крови не выявлено.

Распределение

Трабектедин имеет большой Vd (> 5000 л), что согласуется с широким распределением по периферическим тканям. Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2.23% и 2.72%.

Метаболизм

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом ЗА4 системы цитохрома Р450, однако нельзя исключить и вклада других ферментов этой системы в метаболизм трабектедина.

Выведение

После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале и моче составило соответственно 58% (17%) и 5.8% (1.73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28-51%.

Особые категории больных

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от возраста (19-83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Нарушение функций почек

Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (КК > 34.4 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с КК менее 34.4 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

Нарушение функций печени

У больных с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.

Показания к применению препарата

Йонделис предназначен для лечения распространенной саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

Режим дозирования

Йонделис вводится в виде 24-часовой в/в инфузии. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии Йонделиса, с целью профилактики рвоты, а также с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м2 площади поверхности тела с интервалом в 3 недели.

Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

• абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) > 1500/мкл;
• количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл;
• уровне гемоглобина > 9 г/дл;
• уровне билирубина, не превышающем ВГН;
• уровне ЩФ, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы);
• уровнях АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;
• содержании альбумина > 25 г/л;
• КК > 30 мл/мин;
• уровне КФК, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.

Повторные инфузии Йонделиса также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени. Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м2 при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

• нейтропения 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
• тромбоцитопения < 25 000/мкл;
• повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН;
• повышение уровня ACTили АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;
• любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Дети

Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

Пожилые больные

Специальных исследований с участием пожилых больных не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Больные с нарушением функций печени

У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® нельзя применять при повышенном уровне билирубина.

Больные с нарушением функций почек

Исследований с участием больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузий Йонделис растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц. Перед инфузией полученный раствор разбавляют.