Тризивир (Trizivir)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой голубовато-зеленого цвета, капсулообразной формы, с выдавленной надписью "GX LL1" на одной стороне.

1 таб.

абакавир (в форме сульфата) 300 мг.

ламивудин 150 мг.

зидовудин 300 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат тип А, магния стеарат, Opadry зеленый.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами фермента обратной транскриптазы, а также мощными избирательными ингибиторами вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1, ВИЧ-2).

Активные вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5'-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом.

Ламивудин, зидовудин и абакавир обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм действия с зидовудином и аддитивный эффект в комбинации с ламивудином.

In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F) и развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IС50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. У взрослых после приема внутрь абсолютная биодоступность ламивудина - 80-85%, абакавира - 83% и зидовудина - 60-70%.

Фармакокинетические параметры абакавира, ламивудина и зидовудина не отличались, когда они назначались в составе Тризивира или отдельно в виде Комбивира и Зиагена.

По показателям AUC и Сmax Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме.

Прием пищи уменьшает скорость абсорбции Тризивира (небольшое снижение Сmax в среднем на 18-32%) и увеличивает Тmax (приблизительно на 1 ч), но не влияет на величину абсорбции. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может применяться независимо от приема пищи.

Распределение

Средний Vd для ламивудина - 1.3 л/кг, абакавира - 0.8 л/кг и зидовудина - 1.6 л/кг. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику во всем диапазоне терапевтических доз и невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связывание с белками плазмы зидовудина составляет 34-38%, абакавира - приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы невысока.

Ламивудин, абакавир и зидовудин приникают через ГЭБ и обнаруживаются в спиномозговой жидкости (СМЖ). Средняя величина отношения концентрации ламивудина и зидовудина через 2-4 ч после приема внутрь в СМЖ и сыворотке крови соответственно составляла 0.12 и 0.5.

Отношение концентрации абакавира в СМЖ и плазме (AUC) составляет 30-44%. Средняя концентрация абакавира в СМЖ через 1.5 ч после приема в дозе 300 мг составляла 0.14 мкг/мл, после приема в дозе 600 мг через 0.5-1 ч - 0.13 мкг/мл и через 3-4 ч возрастала до 0.74 мкг/мл.

Метаболизм и выведение

Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде через почки. Лекарственное взаимодействие ламивудина маловероятно из-за небольшого печеночного метаболизма (5-10%) и слабого связывания с белками плазмы.

50-80% от принятой дозы зидовудина экскретируется через почки в виде 5'-глюкуронида.

Абакавир первично метаболизируется в печени, где при участии фермента алкогольдегидрогеназы и посредством глюкуронизации образуются его метаболиты 5'-карболовая кислота и 5'-глюкуроновая кислота, составляющие 66% от дозы препарата, которая выводится из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде.

T1/2 ламивудина составляет 5-7 ч. Преобладает почечный клиренс (>70%), который осуществляется с помощью транспортной системы органических катионов. Средний системный клиренс равен приблизительно 0.32 л/ч/кг массы тела.

При в/в введении зидовудина T1/2 составляет 1.1 ч, системный клиренс - 1.6 л/ч/кг, почечный клиренс - 0.34 л/ч/кг.

Средний T1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч. Значительной кумуляции абакавира не наблюдается при приеме по 300 мг 2 раза/сут. Абакавир метаболизируется в печени, элиминация метаболитов осуществляется почками.

Абакавир и его метаболиты составляют в моче около 83% полученной дозы, остальная ее часть выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с циррозом печени может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации.

Фармакокинетика ламивудина значительно не нарушается при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности.

Абакавир первично метаболизируется в печени. При легкой печеночной недостаточности наблюдается среднее возрастание AUC в среднем в 1.89 раза, а T1/2 в 1.58 раза. Скорость образования и выведения его метаболитов снижается. Таким образом, даже при легкой печеночной недостаточности рекомендуется снижение дозы абакавира, а при среднетяжелой и тяжелой - применение абакавира противопоказано.

При почечной недостаточности наблюдается снижение почечного клиренса ламивудина, следовательно нарушается его элиминация. При КК<50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата.

Концентрация зидовудина в плазме возрастает при выраженной почечной недостаточности.

Абакавир подвергается первичному метаболизму в печени и менее 2% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира одинаковая при терминальной стадии почечной недостаточности и при сохраненной функции почек. При необходимости коррекции дозы ламивудина и зидовудина (КК 50 мл/мин), предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

Показания

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.

Режим дозирования

Рекомендованная доза для взрослых и детей старше 12 лет - 1 таб. 2 раза/сут.

Тризивир не следует назначать, если масса тела пациентов менее 40 кг, поскольку таблетку делить на части нельзя. Тризивир назначается внутрь независимо от приема пищи.

При почечной недостаточности (КК<50 мл/мин) требуется снижение дозы ламивудина или зидовудина, поэтому вместо Тризивира предпочтительнее назначать абакавир, ламивудин и зидовудин раздельно.

При назначении Тризивира пациентам пожилого возраста следует обратить особое внимание на возрастное снижение функции почек и изменение показателей крови.

Пациентам с побочными реакциями со стороны крови требуется коррекция дозы зидовудина. При гемоглобине менее 90 г/л (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл абакавир, зидовудин и ламивудин должны назначаться раздельно.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в верхних отделах живота, пигментация слизистой оболочки полости рта, метеоризм, транзиторное повышение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT), сывороточной амилазы, гипербилирубинемия, выраженный стеатоз печени с гепатомегалией, панкреатит.

Со стороны системы кроветворения: анемия, аплазия эритроцитарного ростка костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: молочнокислый ацидоз.

Со стороны костно-мышечной системы: поражение мышц; редко - рабдомиолиз, миалгия, миопатия, артралгия.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезии, головокружение, сонливость, судороги, тревога, депрессия, снижение скорости мышления, летаргия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка; редко - инфильтраты в легких.