Програф (Prograf)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета "0,5 mg" - на крышечке и "[f]607" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок. 1 капс. такролимус 500 мкг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, железа оксид желтый, вода очищенная, желатин.

Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета "1 mg" - на крышечке и "[f]617" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок. 1 капс. такролимус 1 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, вода очищенная, желатин.

Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, серовато-красного цвета с надпечаткой белого цвета "5 mg" - на крышечке и "[f]657" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок. 1 капс. такролимус 5 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, железа оксид красный, вода очищенная, желатин.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде прозрачного, бесцветного раствора. 1 мл такролимус 5 мг. Вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) - 200 мг, спирт безводный - 638 мг.

Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс РКВР 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ; преимущественно - в верхнем отделе. Cmax такролимуса в крови достигается примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. После приема внутрь в дозе из расчета 0.30 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось в течение 3 дней. После приема пищи с умеренным содержанием жиров у пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность снижалась при приеме препарата, а также отмечалось уменьшение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение Тmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. Наблюдается сильная корреляция между AUC и величиной Cssmin в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг Cmin в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.

Распределение

Распределение такролимуса после в/в введения препарата является двухфазным. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени (>98.8%) связывается с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный Vd (на основе концентрации в плазме) составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47.6 л.

Метаболизм

При использовании моделей in vitro выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.

Выведение

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2.25 л/ч.

У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4.1 л/ч и 6.7 л/ч соответственно.

У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. T1/2 такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч.

У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T1/2 составляет в среднем 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. Выводится в основном с желчью. После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного изотопом 14С, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с калом; примерно 2% - с мочой; при этом в неизмененном виде выводится менее 1%, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется в организме.

Показания

• профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в т.ч. резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Режим дозирования

Препарат можно применять как перорально, так и в/в. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Режим дозирования препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного. При пероральном применении рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 ч до или 2-3 ч после приема пищи. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

При в/в введении концентрат для в/в инфузии следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем. Концентрат не следует вводить неразведенным: его необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.

Не следует использовать флаконы и инфузионные системы, содержащие поливинилхлорид. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация готового раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0.004-0.100 мг/мл; а общий объем инфузиионного раствора, вводимого за 24 ч, должен колебаться в пределах 20-500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).

Трансплантация печени

Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых пероральную терапию необходимо начинать с дозы из расчета 0.10–0.20 мг/кг/сут, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером).

Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы из расчета 0.01-0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии. Для проведения первичной иммуносупрессии у детей начальная доза препарата для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут в 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать в/в терапию с дозы 0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.

При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить другие препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы препарата.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше чем дозы для взрослых. Для лечения отторжения у взрослых и детей необходимо применение Прографа в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы Прографа.

Трансплантация почки

Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых начальная доза для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут за 2 приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно в течение 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим индукционную терапию антителами, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозы 0.20 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию необходимо начать с дозы 0.05-0.10 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в 24-часовой инфузии.

Для проведения первичной иммуносупрессии у детей до проведения операции препарат внутрь назначают в дозе 0.15 мг/кг/сут. После операции следует проводить в/в терапию препаратом в дозировке 0.075–0.100 мг/кг/сут в виде инфузии в течение 24 ч, пока больной не сможет перейти на прием препарат внутрь. После этого необходимо назначить пероральную терапию препаратом в начальной дозе 0.30 мг/кг/сут, разделив на 2 приема. При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозы Прографа обычно снижаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозы препарата.

Принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата у каждого пациента индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии. Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозы (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.