Ксолар (Xolar)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; восстановленный раствор прозрачный или слабо опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета. 1 фл. омализумаб 150 мг. Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 20. Растворитель: вода д/и - 2 мл.

Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессант. Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG1).

Фармакологическое действие

Селективный иммунодепрессант. Представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в т.ч. в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение.

Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения.

В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз.

При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара.

При применении препарата в течение 16 недель вместе с ингаляционными ГКС в постоянной дозе у пациентов с атопической бронхиальной астмой умеренного и тяжелого течения, отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (0.001).

При применении Ксолара в течение 12 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо (р<0.001). Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни больных (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии Ксоларом сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо (р< 0.001).

Фармакокинетика

Фармакокинетика омализумаба изучалась у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней. При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

Распределение

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон. После п/к введения препарата кажущийся Vd составлял 78±32 мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Выведение Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.

У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2.4 ± 1.1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нет различий в фармакокинетике у пациентов разного возраста (12-76 лет), пола, расовой или этнической принадлежности. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с нарушениями функции почек или печени не установлены.

Показания

• лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируется применением ГКС, у пациентов 12 лет и старше.

Режим дозирования

Препарат вводят п/к. Дозу Ксолара и частоту введения препарата определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 150 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы

При применении Ксолара в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии Ксоларом следует проводить по крайней мере, через 12 недель лечения препаратом. Ксолар предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии.

Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы Ксолара следует корректировать при значительных изменениях массы тела (см. таблицы 1 и 2). Имеется ограниченный опыт применения Ксолара у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 12 лет не установлены.

Расчет объема препарата для каждой дозы

При разведении одного флакона Ксолара получается 1.2 мл раствора для п/к введения. Для дозы 150 мг: одна инъекция - 1.2 мл раствора. Для дозы 225 мг: первая инъекция - 1.2 мл раствора; вторая инъекция - 0.6 мл раствора. Для дозы 300 мг: две инъекции - по 1.2 мл раствора каждая. Для дозы 375 мг: первая и вторая инъекции - по 1.2 мл раствора каждая; третья инъекция - 0.6 мл раствора. Правила приготовления и введения раствора При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:

1. С помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набрать 1.4 мл воды для инъекций для приготовления раствора.
2. Установив флакон с препаратом вертикально, проколоть его иглой в соответствии с правилами асептики и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата.
3. Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин.
4. Для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 мин. Для облегчения растворения в течение этого времени флакон следует вращать в течение 5-10 сек приблизительно каждые 5 мин до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в растворе инородных частиц препарат применению не подлежит.
5. После извлечения иглы перевернуть флакон на 15 сек для того, чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см3, оснащенный иглой 18 калибра с широким просветом, ввести иглу в перевернутый флакон. Поместить конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и набирать раствор в шприц.

Перед удалением иглы вытянуть поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона. 6. Заменить иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для п/к введения. 7. Выпустить воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того, чтобы получить требуемую дозу (объемом 1.2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце. Ксолар не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций. Инъекции проводят п/к в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра. Так как раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5-10 сек.

Раствор для п/к введения предпочтительно использовать сразу после приготовления. Препарат выпускается в одноразовом флаконе и не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность растворенного препарата сохраняется в течение 8 ч при температуре от 2 ° до 8 °С и в течение 4 ч в при 30 °С. Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.