Зиаген (Ziagen)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с выдавленным знаком "GX 623" с одной стороны. 1 таб. абакавира сульфат 351 мг, что соответствует содержанию абакавира 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, кремний коллоидный безводный. Состав оболочки: Opadry желтый YS-1-12789-A (метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172), полисорбат 80).

Раствор для приема внутрь 5 мл абакавир (в форме сульфата) 100 мг. Вспомогательные вещества: сорбитол, натрия сахарин, натрия цитрат, лимонная кислота, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, пропиленгликоль, ароматизаторы с запахом банана и клубники, вода очищенная.

Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Является мощным избирательным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая изоляты ВИЧ- 1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир метаболизируется внутриклеточно до активного соединения карбовир-5'-трифосфата (карбовир-ТФ). Исследования in vitro показали, что механизм действия абакавира на ВИЧ заключается в ингибировании обратной транскриптазы этого вируса, которое приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса. In vitro наблюдается синергизм при применении абакавира в комбинации с невирапином и зидовудином.

В комбинациях с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином наблюдается аддитивное действие. Было проведено исследование, в котором участвовали 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза/сут. После однократного приема 300 мг абакавира перед 24-часовым периодом взятия проб крови геометрическое среднее значение конечного внутриклеточного T1/2 для карбовира-трифосфата в равновесном состоянии составило 20.6 ч, тогда как геометрическое среднее значение T1/2 из плазмы составлял 2.6 ч.

Предполагается, что сходная внутриклеточная фармакокинетика имеет место и после приема абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут . Эти данные служат основанием для приема абакавира в дозе 600 мг 1 раз/сут при лечении ВИЧ-инфекции. В исследовниях in vitro обнаружены резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1; эта резистентность обусловлена генотипическими изменениями в определенной кодонной области обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115 F). Резистентность ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo развивается относительно медленно, и для 8-кратного повышения IC50 относительно дикого вируса, которое может быть клинически значимым, требуются множественные мутации.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно. Неэффективность начальной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена главным образом мутацией только M184V, что предполагает возможность успешной терапии второй линии.

Клинические исследования показали, что лечение Зиагеном в комбинации с зидовудином и ламивудином приводит к значимому и стойкому снижению концентрации вируса и соответствующему увеличению числа клеток CD4+ у взрослых и детей.

Показано, что у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты комбинация абакавир-ламивудин-зидовудин дала примерно такой же противовирусный эффект, как комбинация индинавир-ламивудин-зидовудин. Вторичный анализ данных о пациентах с исходной концентрацией РНК ВИЧ-1 более 100 000 копий/мл показал, что у пациентов, получавших комбинацию с индинавиром, противовирусный эффект был более выраженным.

У пациентов с исходной концентрацией РНК ВИЧ-1 менее 100 000 копий/мл противовирусный эффект обеих комбинаций был сходным. Показано, что у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, Зиаген (в составе комбинированной терапии с ламивудином и эфавирензом) при приеме в дозе 600 мг 1 раз/сут был не менее эффективным, чем при приеме по 300 мг 2 раза/сут.

У всех пациентов с отсутствием вирусологического ответа (подтвержденное число копий РНК ВИЧ-1 >50 в 1 мл) был проведен генотипический анализ. Общая частота отсутствия вирусологического ответа была низкой в группах, получавших абакавир 1 или 2 раза/сут (10% и 8% соответственно). Следует отметить также, что генотипирование было ограничено теми пробами плазмы, в которых концентрация РНК ВИЧ-1 составляла >500 копий в 1 мл. Вследствие этих причин объем выборки оказался небольшим, и поэтому невозможно сделать твердое заключение о различиях в частоте мутаций, возникших в группе больных, принимавших абакавир 1 раз/сут (600 мг) и в группе, принимавшкй препарат 2 раза/сут (по 300 мг).

Самые частые мутации, связанные с лечением нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ( M184V или M184I) касались 184-го аминокислотного остатка обратной транскриптазы. Второй по частоте мутацией была L74V. Мутации Y115 F и K65R встречались редко.

У детей, получавших интенсивную антиретровирусную терапию, был отмечен умеренный, но стойкий противовирусный эффект комбинации абакавир+ламивудин+зидовудин. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что добавление Зиагена к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы приносит пациентам дополнительную пользу в плане снижения концентрации вируса и увеличения числа клеток CD4+. Степень этого благоприятного воздействия зависит от характера и продолжительности предшествующей терапии, которая может приводить к перекрестному отбору штаммов ВИЧ, резистентных к абакавиру. Абакавир проникает в цереброспинальную жидкость и снижает содержание РНК ВИЧ-1 в ЦНС. В комбинации с другими антиретровирусными препаратами он может играть определенную роль в предотвращении обусловленных ВИЧ-инфекцией неврологических осложнений.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь абакавир быстро и хорошо абсорбируется из ЖКТ. У взрослых абсолютная биодоступность абакавира после приема внутрь составляет 83%. Сmax отмечается в среднем через 1.5 ч после приема таблеток и через 1 ч после приема раствора. Нет различий в величине AUC для таблеток и для раствора для приема внутрь. При назначении таблеток по 300 мг 2 раза/сут Сssmax составляет около 3 мкг/мл, а AUC0-12 равна приблизительно 6 мкг×ч/мл (AUC0-24 равна примерно 12 мкг×ч/мл. При назначении раствора для приема внутрь Сmax несколько выше чем при назначении таблеток. Пища замедляет всасывание абакавира и снижает Сmax, но не влияет на AUC, поэтому Зиаген можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

После в/в введения абакавир легко проникает в ткани: кажущийся Vd составляет около 0.8 л/кг.

Исследования, в которых участвовали ВИЧ-инфицированные пациенты, показали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость; соотношение его AUC в спинномозговой жидкости к AUC в плазме составляло 30-44%.

В исследовании фармакокинетики фазы I изучали проникновение абакавира в спинномозговую жидкость после приема 300 мг этого препарата 2 раза/сут. Средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости через 1.5 ч после приема препарата составляла 0.14 мкг/мл. Последующее исследование фармакокинетики показало, что после приема абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут его концентрация в спинномозговой жидкости возрастала с течением времени от примерно 0.13 мкг/мл через 0.5-1 ч после приема дозы до примерно 0.74 мкг/мл спустя 3-4 ч. Cmax могут достигаться не ранее чем через 4 ч, но, тем не менее, измеренные концентрации в 9 раз превышали IС50 абакавира, которая составляла 0.08 мкг/мл или 0.26 мкМ.

Исследования связывания абакавира с белками плазмы in vitro показали, что в терапевтических концентрациях он обладает низкой или средней (около 49%) способностью связываться с белками плазмы человека. Это свидетельствует о низкой вероятности лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением одного препарата другим из участков связывания с белками плазмы. После многократного приема внутрь абакавира в дозе 300 мг 2 раза/сут не наблюдается значимой кумуляции этого препарата.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Главными путями метаболизма абакавира у человека является его биотрансформация под действием фермента алкогольдегидрогеназы и глюкуронизация, в результате которых образуются 5'-карбоновая кислота и 5'-глюкуронид, составляющие около 66% введенной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Выведение

Средний T1/2 абакавира составляет примерно 1.5 ч. Элиминация абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени и последующего выведения метаболитов преимущественно с мочой. В виде неизмененного вещества с мочой выводится менее 2% дозы. На долю метаболитов и неизмененного абакавира в моче приходится около 83% введенной дозы, оставшаяся часть выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC абакавира была больше в среднем в 1.89 раза, а T1/2 - в 1.58 раза. Легкое нарушение функции печени не влияло на AUC метаболитов абакавира. Вместе с тем, у таких пациентов снижалась скорость образования и элиминации метаболитов. Для достижения терапевтичекого диапазона концентраций абакавира в крови, который определяется у пациентов без нарушения функции печени, пациенты с легкими нарушениями функции печени должны принимать по 200 мг абакавира 2 раза/ сут.

Фармакокинетика абакавира у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени не изучена. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушениями функции почек дозу абакавира снижать не требуется. У детей после приема внутрь Зиагена в форме раствора абакавир быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ.

В целом, фармакокинетические параметры абакавира у детей сходны с таковыми у взрослых, но у детей несколько больше вариабельность его концентраций в плазме. Рекомендуемая доза абакавира для детей от 3 мес до 12 лет составляет 8 мг/кг массы тела 2 раза/сут. Эта доза обеспечивает у детей несколько более высокие средние концентрации абакавира в плазме, благодаря чему у большинства детей достигаются терапевтические концентрации, эквивалентные таковым у взрослых, принимающих по 300 мг абакавира 2 раза/сут.

В настоящее время нет данных, на основании которых можно было бы рекомендовать применение Зиагена у младенцев в возрасте до 3 мес. Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о том, что при введении новорожденным в первые 30 дней жизни абакавира в дозе 2 мг/кг наблюдается такая же или большая AUC , как при введении этого препарата более старшим детям в дозе 8 мг/кг.