Велкейд (Velcade)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка. 1 фл. бортезомиб (PS-341) 3.5 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, азот.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом. Бортезомиб - это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием.

Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Фармакокинетика

При в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 больным с множественной миеломой Cmax бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При последующем введении препарата Cmax в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 89-120 - для дозы 1.3 мг/м2.

Распределение

После однократного или многократного введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний Vd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.

При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Метаболизм В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами CYP3А4, CYP2С19 и CYP1А2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2С9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов 26S-протеасомы.

Выведение

Средний T1/2 бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 ч. Препарат быстрее выводится после введения первой дозы по сравнению с последующими введениями. После первого введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а после последующих введений - соответственно 15-32 л/ч. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось.

Фармакокинетика в/в вводимого бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м2 2 раза в неделю у больных со слабым умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Показания

Препарат предназначен для лечения:

• множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).
• множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);
• мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.

Режим дозирования

Монотерапия Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить.

После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза. Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа. Комбинированная терапия Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Коррекция дозы и схемы лечения при применении Велкейда совместно с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
• нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Правила приготовления и введения препарата Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида. Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Побочное действие

В целом, показатели безопасности Велкейда при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении Велкейда в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда. Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления.

Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

• Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения; редко - ДВС-синдром.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени; редко - ишемический колит, острый панкреатит.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто - извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто -потеря сознания, потеря вкуса; редко - энцефалопатия, вегетативная невропатия.
• Со стороны органов слуха: нечасто - нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.
• Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко - полная AV-блокада, тампонада сердца.
• Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто - кровохарканье; редко - острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.
• Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
• Со стороны иммунной системы: очень часто - инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто - повышенная чувствительность к препарату; редко - офтальмологический герпес; редко - герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.