Баета (Byetta)

Форма выпуска, состав и упаковка

Раствор для п/к введения бесцветный, прозрачный. 1 мл эксенатид 250 мкг. Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, уксусная кислота ледяная, маннитол, метакрезол, вода д/и.

Клинико-фармакологическая группа: Гипогликемический препарат.

Фармакологическое действие

Гипогликемический препарат. Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.

По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет следующих механизмов. При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.

У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание

После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается и достигает средних Сmax через 2.1 ч, которая составляет 211 пг/мл, AUCo-inf составляет 1036 пг х ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.

Распределение

Vd эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л. Метаболизм и выведение Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых субъектов). Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась. Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется. Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.

Показания

• сахарный диабет типа 2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае, недостижения адекватного гликемического контроля.

Режим дозирования

Препарат вводят п/к в область бедра, живота или предплечья. Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи.

В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы. Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут. При совместном назначении с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходную дозу метформина и/или тиазолидиндиона можно не менять. В случае комбинации препарата Баета с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

Побочное действие

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (>0.1%, но <1%), редко (>0.01%, но <0.1%), крайне редко (<0.01%).

• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - снижение аппетита, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда - боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм.
• Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; редко – сонливость.
• Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипогликемия (в комбинации с производными сульфонилмочевины); часто - ощущение дрожи, слабость, гипергидроз.

Аллергические реакции: редко - сыпь, зуд, ангионевротический отек; крайне редко - анафилактическая реакция.

Прочие: часто - кожная реакция в месте инъекции; редко - дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей). Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови (МНО) при одновременном применении варфарина и эксенатида, что иногда сопровождалось кровотечениями. Т.к. частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии.

Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными, и купировались пероральным приемом углеводов. В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.

Противопоказания

• сахарный диабет типа 1 или наличие диабетического кетоацидоза;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Особые указания

Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата. Препарат Баета не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание. На фоне терапии препаратом Баета могут появляться антитела к эксенатиду.

Однако это не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов. Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

Пациенты перед началом лечения препаратом Баета должны ознакомиться с прилагаемым к препарату "Руководством по использованию шприц-ручки". Результаты экспериментальных исследований В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При введении крысам дозы, в дозах в 128 раз превышающих дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

Передозировка

При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.