Действие лекарственных стредств

• Виды лекарственной терапии
• Действие лекарственных средств
  • Действие лекарств на специфические рецепторы
  • Действие лекарств на активность ферментов
• Особенности действя лекарственных средств у новорожденных
• Особенности действя лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте

Действие лекарственных средств определяется множеством факторов, начиная от состава препарата, его действия на рецепторы, их чувствительности, общего состояния здоровья больного (особенно важно в этом аспекте здоровее печени и почек), его возраста и заканчивая влиянием факторов окружающей среды.

В этой статье мы рассмотрим как действуют лекарственные препараты и что влияет на эффективность их действия.

Виды лекарственной терапии

Виды лекарственной терапии включают:

• этиотропная - когда медикаментозное лечение направлено на коррекцию или ликвидацию причины заболевания (антибиотики при пневмонии);
• патогенетическая - когда осуществляется воздействие на механизм развития заболевания (влияние мочегонных средств + ингибиторы АПФ + антагонистов кальция при артериальной гипертензии);
• симптоматическая - когда не удается повлиять на причину или патогенез заболевания (температуропонижающие средства при инфекционном заболевании, наркотические средства при инфаркте миокарда);
• заместительная - когда есть недостаточность природных биологически активных веществ и возникает потребность в их назначении (инсулин при сахарном диабете);
• профилактическая - когда препарат назначают с целью предупреждения возникновения заболевания (аспирин для предупреждения инфаркта миокарда или инсульта больным пожилого возраста при атеросклерозе).

Клиническая фармация, как и клиническая фармакология, занимается изучением лекарственных средств, их эффективностью и безопасностью, оптимизацией медикаментозной терапии. Время от поступления препарата в организм до развития терапевтического действия делится на несколько этапов, которые изучают различные разделы фармакологии. Высвобождение активного вещества из наполнителя и поступления ее в организм - это фармацевтический процесс.

Фармакокинетика изучает абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение лекарственных препаратов в организме.

Различают экспериментальную и клиническую фармакокинетику. Главная задача экспериментальной фармакокинетики - изучение процессов трансформации лекарственных веществ в живом организме животных в норме и при моделировании болезней. Клиническая фармакокинетика исследует процессы поступления, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных веществ, а также зависимость фармакотерапевтического эффекта от концентрации лекарственного вещества и его метаболитов в биологических жидкостях и тканях. Эти исследования лежат в основе определения дозировки лекарственных препаратов, обеспечивает их необходимую концентрацию в средах организма для достижения оптимального лечебного эффекта.

Внедрение в медицинскую и фармацевтическую отрасль высокочувствительных (радиоиммунных, имуносорбентних, хроматографических, масс спектрометрических и др.) методов количественного определения содержания лекарственных веществ в биологических средах способствовало разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов.

Фармакокинетические исследования всегда проводятся при создании новых лекарственных препаратов: в клиническом испытании новых фармакологических веществ и при проведении первой фазы клинических исследований.

С целью контроля за поддержкой эффективного и безопасного количества лекарственного препарата в организме применяют терапевтический мониторинг его концентрации при лечении. Совершенствование методов аналитических технологий уже позволяет включать мониторинг некоторых лекарственных средств (аминогликозиды, циклоспорин, дигоксин, фенитоин и др.) к стандартному обследованию пациентов.

Знание основных положений фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике имеет важное значение в случаях, когда по непонятным причинам отсутствует неэффективность проводимой фармакотерапии, является плохим перенос лекарственного препарата при лечении больных с заболеваниями печени и почек, при назначении нескольких лекарственных препаратов одновременно и др.

Действие лекарственных средств

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм, включая функциональные изменения органов и систем, биохимические процессы, механизмы действия лекарственных средств, выявления клинических (главных) и побочных эффектов, токсических явлений и т.п. Сведения о фармакодинамике лекарственных средств необходимы для рациональной фармакотерапии.

Подавляющее большинство лекарств вызывает лечебное действие путем изменения функции клеток, взаимодействуя с их структурными элементами: мембранами, митохондриями, ферментами, нуклеиновыми кислотами и другими субклеточных структур. При этом под действием лекарственных средств, как правило, в организме не возникает нового, неестественного типа деятельности клеток. Меняется только интенсивность (возбуждается или тормозится) специфических функций клеток. Благодаря торможению или усилению функции клеток лекарственными веществами достигается желаемый лечебный эффект, который нередко сопровождает и побочное (нежелательно) действие (ПД).

В зависимости от места применения лекарственного средства и всасывания его в кровь различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. В свою очередь резорбтивное действие может быть обусловлено прямым или косвенным (рефлекторным) влиянием лекарственных средств на эффектор (например, этимизол стимулирует дыхательный центр прямо, а цититон - рефлекторно). Специфика структур клеточных рецепторов определяет прямое выборочное (специфическое) действие лекарственных средств. Если вещество не имеет избирательного действия, то его называют неспецифическим. Некоторые из средств неспецифического действия подавляют функцию любой живой клетки; их относят к средствам с общеклеточным действием.

С фармакотерапевтической точки зрения следует различать главное и побочное действие лекарств. Главное является действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, остальные фармакологические реакции - побочные явления. В зависимости от целей лечения главное и побочное действие лекарственных средств могут меняться ролями. Например, при лечении артериальной гипертензии главным действием бета-адреноблокаторов является снижение артериального давления, но при этом может нарушаться функция органов дыхания (возникает бронхоспазм). При лечении бронхообструктивных состояний главное действие бета-адренорецепторов связано с влиянием на специфические бета-адренорецепторы, при этом возникает побочное действие - повышение артериального давления.

К отрицательным побочным явлениям относятся:

• аллергические реакции,
• эмбриотоксическое,
• тератогенное,
• мутагенное,
• канцерогенное действия,
• идиосинкразия т.д.

Под обратным действием лекарственных средств подразумевают полное восстановление функций органа или организма после фармакологического действия (например, пробуждение после наркоза). Необратимое действие обусловлено деструкцией клеток и тканей.

Важной характеристикой фармакодинамики является избирательность (селективность) действия. Когда говорят о действии лекарственного средства, то имеют в виду его главный эффект. Например, морфин является болеутоляющим средством; кроме того, он подавляет дыхательный и кашлевой центры, вызывает сонливость, эйфорию, запор, сужение зрачков и т. д. Поэтому правильнее говорить о фармакологическом спектре действия лекарственного средства.

В клинике избирательность действия определяют косвенным путем. Суммируют все случаи нежелательного действия и подсчитывают в процентах ко всем больным, которых лечили данным препаратом. К сожалению, токсичные (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда развиваются после длительного применения, например, левомицетина, и совсем не моделируются в эксперименте, что создает значительные трудности для их прогнозирования и предотвращения. Снижение фармакотерапевтического эффекта может быть результатом колебаний фармакологических показателей. Например, при патологии почек уменьшается экскреция печени - биотрансформация, вследствие чего действие таких лекарственных средств повышается.

Действие лекарств на специфические рецепторы

Рецепторами являются функциональные макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям: природных медиаторов или экзогенных веществ.

Лекарственные средства, возбуждающие рецепторы, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное средство вступает в конкурентные отношения с естественным медиатором или другим агонистом за места связывания в специфическими рецепторами. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста.

К настоящему времени идентифицировано множество различных типов рецепторов, их классифицируют по чувствительности к естественным медиаторам или эндогенным метаболитам. Например, рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, называют холинорецепторами, чувствительные к норадреналину - адренорецепторами, чувствительные к гистамину - рецепторами гистамина. Определены дофаминовые, серотониновые, опиоидные рецепторы и т.п. Известны различные подтипы рецепторов,  например, М-холинорецепторы, Н-холинорецепторы; а1, а2, р1 р2-адренорецепторы; Н1,
Н2, Н3-гистаминовые рецепторы т.д.

Вследствие развития рецепторной теории на основе изучения роли циклических нуклеотидов (АМФ, ГМФ и т.д.) в последнее время возникло представление о вторичных передатчиках (медиаторы). Доказано, что в действии многих медиаторов, гормонов и лекарственных средств участвуют циклические нуклеотиды. Например, адреналин стимулирует фермент аденилатциклазу, которая увеличивает синтез цАМФ, а последняя активирует фосфорилазу.

Действие лекарств на активность ферментов

Действие некоторых лекарственных средств базируется на активации (индукции) или угнетении (ингибировании) активности определенных ферментов. Например, барбитураты, особенно фенобарбитал, вызывают индукцию микросомних ферментов печени, что приводит к ускорению их метаболизма и развития привыкания к ним. Кроме того, это отражается и на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.

Среди лекарственных средств нередко встречаются специфические ингибиторы ферментов. Например, физостигмин, прозерин и другие антихолинэстеразные средства угнетают активность ацетилхолинэстеразы, которая разрушает ацетилхолин, и тем самым повышают возбудимость холинергической системы. Ингибиторы МАО (ниаламид) препятствуют разрушению катехоламинов (адреналина, норадреналина), что ведет к возбуждению адренергической системы.

Физико-химическое воздействие лекарственных средств на мембраны клеток лежит в основе изменений транспорта различных ионов через клеточные мембраны. Например, верапамил, нифедипин - «антагонисты ионов кальция» - тормозят прохождение ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран. Это существенно отражается на функции сердечно-сосудистой системы.

Прямое химическое взаимодействие лекарственных средств с молекулами или ионами организма (или попавших в организм) лежит в основе коррекции явлений ацидоза или алкалоза, нейтрализации соляной кислоты антацидными средствами, образование хелатных соединений с антидотами при отравлении некоторыми химическими веществами.

Повторное употребление лекарственных средств может приводить к усилению или ослаблению их действия, а также к развитию явлений лекарственной зависимости.

Усиление эффектов может быть следствием кумуляции (накопления) самого вещества в организме (материальная кумуляция) или кумуляции его эффектов. Материальная кумуляция возникает при повторном введении лекарственного средства, медленно выводятся из организма (бромиды, дигитоксин т.п.). Накопление лекарства в организме может привести к развитию токсических явлений. Для предупреждения отравления дозирования таких препаратов и режим их применения должны проводиться с учетом кумулятивных свойств. При заболеваниях печени и почек явления кумуляции могут усиливаться.

Ослабление эффектов лекарств при повторном их применении называется привыканием или толерантностью. Острая форма привыкания (в пределах нескольких часов) носит название тахифилаксии. Ярким примером тахифилаксии может служить значительное уменьшение гипертензивного действия эфедрина при повторных введениях в течение нескольких часов. Причиной этого является то, что эфедрин - адреномиметик непрямого типа действия.

Медикаментозная зависимость (пристрастие) возникает при повторном введении некоторых лекарственных средств и других веществ, вызывающих эйфорию. Медикаментозная зависимость может быть психической или физической, или их сочетанием. Вещества, вызывающие зависимость, часто называют наркотиками, а само явление - наркоманией. При психической зависимости воздержание от приема наркотика сопровождается неприятными ощущениями душевного дискомфорта. При физической зависимости дискомфорт усиливается физическими расстройствами (синдром абстиненции). Очередная порция наркотика временно устраняет явление абстиненции.

Сенсибилизация - это повышение чувствительности при повторном введении. В механизме этого явления - образование прочных связей с белками (гаптен - антиген) с последующим развитием медикаментозной аллергии - через 7-12 дней или при повторном лечении после первого введения. Возможно развитие перекрестной аллергии к веществам с подобным химическим строением (новокаин - сульфаниламиды, дикаин, анестезин; бензилпенициллин - пенициллиновый ряд и цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).

Идиосинкразия (ибиоз - другой) - это искаженная чувствительность организма к лекарственным препаратам, обусловленная генетическими нарушениями, дефицитом ферментов.

При применении большей части антибактериальных средств, как и при употреблении иммунодепрессантов, ГКС возможны угнетение иммунитета, дисбактериоз - нарушение естественного состава кожи и слизистых, развитие суперинфекции и химиорезистентности микроорганизмов, то есть появляются штаммы микроорганизмов, нечувствительные к антибиотикам.

При повторных введениях возможны проявления специфических побочных эффектов от тетрациклина - гепатотоксичность, от клонидина - сухость слизистых. Отдаленные вредные последствия: в первые дни - недели беременности для эмбриона вредные много препаратов, особенно гормоны, цитостатики, сульфаниламиды, никотин, аспирин, тетрациклин (эмбриотоксичность). Тератогенность возможна в 5 нед - 3-4 мес беременности, когда фармакологические агенты нарушают процессы эмбриогенеза и органогенеза, поэтому характерна аномалиями развития плода от многих препаратов, в т.ч. гипогликемических средств, этилового спирта, индометацина, фенобарбитала.

Фетотоксичность может развиться под влиянием лекарственных средств от 4 месяцев беременности до ее завершения. Это нарушение жизнедеятельности органов плода в результате действия лекарств на него (преждевременное заращение артериального протока под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, угнетение дыхания от воздействия резерпина).

Мутагенностью называют влияние лекарственных средств (чаще цитостатиков) на половые клетки в процессе жизни человека и даже в период развития эмбриона, что может привести к аномалиям развития у детей и в следующих поколениях, так как унаследуется.

Канцерогенными называют лекарственные вещества, которые через определенный отрезок времени могут вызвать рост злокачественных опухолей.

На клиническую эффективность лекарственных препаратов влияют свойства самой лекарственного вещества, состояние организма и внешней среды.

Имеют значение физические свойства лекарственного препарата: его агрегатное состояние, молекулярная масса, степень диссоциации (от этого зависит характер и скорость действия), путь введения, лекарственная форма. Играет роль растворимость препарата в различных средах (неполярные соединения хорошо растворяются в эфире, этаноле и мало в воде, полярные - растворимые в воде; недостаточно ионизированные, не проникают в кровь, через барьеры). Клиническая эффективность всего зависит от дозы препарата и концентрации, в которой его вводят.

Имеет значение при определении фармакодинамической эффективности лекарственного средства состояние организма - вид животных (для определения эффективности сердечных гликозидов используют сердца лягушек и голубей) и раса человека (чернокожие люди имеют другую чувствительность к определенным веществам - гипотензивный эффект мочегонных средств недостаточен); масса тела; возраст и наследственные факторы (пониженная активность или полное отсутствие ферментов, участвующих в биотрансформации препарата; чувствительность (аллергические реакции) и болезненность организма (при патологии печени и почек активность и токсичность лекарств повышается).

Из факторов внешней среды на клиническую эффективность лекарственных средств влияют факторы, которые изменяют состояние нервной системы больного, температура окружающей среды, гипоксия (повышение токсичности сердечных гликозидов, снотворных), ионизирующее излучения и фотосенсибилизация. Важную роль играют суточные (циркадные ритмы), которые могут повышать эффективность лекарств в меньших дозах. Режим питания и употребления лекарств: в зависимости от приема пищи могут снижать эффективность лекарств, как и водная нагрузка, которая способствует более быстрому выведению лекарств.

Влияние возраста на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств  оказывается в основном у новорожденных детей и лиц пожилого возраста (старше 60 лет). Особенности реакции детского организма на ЛС является предметом педиатрической фармакологии, а в пожилом возрасте - гериатрической фармакологии.

Особенности действя лекарственных средств у новорожденных

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у новорожденных включают:

• всасывание лекарственного средства из ЖКТ происходит медленнее, чем у старших детей;
• через тонкую, хорошо васкуляризированную кожу легко всасываются жирорастворимые препараты;
• всасывание лекарственного средства после инъекций зависит от периферийной вазомоторной нестабильности, относительно небольшой массы скелетных мышц и подкожного жира с высоким процентом воды;  
• у новорожденных меньше белков в плазме крови, что обусловливает увеличение свободной фракции лекарственного средства в крови;
• под влиянием лекарственного средства легко образуется метгемоглобин и может иметь место гемолиз эритроцитов;
• гистогематические барьеры, особенно гематоэнцефалический, значительно угнетены;
• инактивация лекарственного средства  в печени и других органах происходит значительно медленнее в связи с несовершенством многих ферментов;
• вывод лекарственного средства происходит значительно медленнее, чем у взрослых, в связи с низкой фильтрационной и секреторной способностью почек.

У детей часто встречается изменение чувствительности рецепторов к различным лекарственным средствам. Кроме того, существуют большие индивидуальные различия в отношении стандартных дозировок препаратов. Частота непрогнозируемых реакций на введение лекарственного средства у новорожденных в 3-5 раз выше, чем у взрослых.

У детей (особенно у новорожденных) сильнее проявляются эффекты, свойственные стимуляции парасимпатических нервов, особенно блуждающего нерва, и слабее - со стороны симпатических нервов. В ряде случаев побочные реакции на лекарственные средства у новорожденных обусловлены генетическими нарушениями.

В жизни ребенка условно можно выделить несколько периодов, во время которых выявляются значительные различия фармакокинетики и фармакодинамики. Это перинатальный период (с 28 до 40 недель внутриутробного развития) и ранний неонатальный (от рождения до конца 1-й недели). Неонатальный период ограничивается 4 неделями жизни ребенка. Имеет значение степень доношенности ребенка и его масса. Затем выделяют периоды до одного года, от 1 до 3 лет. У детей старше 5-лет основные клинико-фармакологические параметры мало отличаются от тех же параметров взрослых.

Особенности действя лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте

При фармакотерапии пожилых людей и людей старческого возраста необходимо учитывать возрастные особенности функционирования основных органов и систем, ответственных за всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных средств. У больных этого возраста меняется чувствительность рецепторных систем к лекарственным средствам, увеличивается число побочных явлений. В связи с этим необходимо учитывать возможность изменения как фармакокинетики, так и фармакодинамики большинства препаратов.

Известно, что с возрастом значительно изменяются секреторная и моторная функции желудочно-кишечного тракта: повышается рН в желудке, замедляются абсорбция и эвакуация, что приводит к снижению биодоступности многих лекарственных средств.

Особенно важное значение для метаболизма лекарственных средств имеет снижение с возрастом активности ферментов печени. Изменяется также элиминация лекарственных средств в связи с уменьшением почечного кровотока и числа функционирующих клубочков, замедляется канальцевая экскреция.

В пожилом возрасте необходимо избегать больших нагрузок лекарственными препаратами, недопустима полипрагмазия. Следует ограничиваться как можно меньшим количеством лекарственных средств, начальные дозы которых рекомендуется уменьшать в 2 раза по сравнению с дозами для лиц среднего возраста. Главным образом это относится к сердечным гликозидам, седативным, гипотензивным препаратам, нейролептикам, наркотическим анальгетикам. В то же время антибиотики и другие противомикробные средства назначают в обычной дозе по общей схеме.

Для предупреждения медикаментозной интоксикации необходимо следить за водным и солевым режимом больных, суточным диурезом. Повышение эффективности фармакотерапии можно достичь назначением комбинаций лекарственных средств в малых дозах с подобным лечебным эффектом, однако с различными механизмами действия (действующих на различные звенья саморегуляции организма).

Для профилактики и лечения преждевременного старения применяют так называемые гериатрические средства, к которым относятся поливитамины, апилакотерапия (маточное молочко), адаптогены, новокаинотерапия, тканевая терапия (суспензия плаценты).