Сигнальный каскад семейства транскрипционного фактора NF-kB

Семейство NF-kB включает несколько белков: RELA (р65); NF-kB1 (р50, р105); NF-kB2 (р52, р100); cREL и RELB (I.M. Verma et al., 1995; S. Ghosh et al., 1998). Эти белки в своей структуре имеют три домена: димеризации, ядерной локализации и связывания с ДНК. Каждый член семейства NF-kB, за исключением RELB, может быть в форме димера или гетеродимера, связываясь друг с другом. Главная активная форма NF-kB представляет собой гетеродимер субъединицы р65 в ассоциации с субъединицей р50 или р52 (I.M. Verma et al., 1995; S. Ghosh et al., 1998).

Активация NF-kB наступает под влиянием широкого спектра стимулов, к которым, кроме инфекционных патогенов, относятся стресс-сигналы, а также провоспалительные цитокины, прежде всего ОНФ и ИЛ-1 (Li Qintang, Inder M. Verma, 2002).

Димеры NF-kB обычно присутствуют в цитоплазме в неактивной форме, находясь под влиянием NF-kB- ингибиторов (ІkB) (S.Ghosh et al., 1998). Высвобождение и активация NF-kB происходит после фосфорилирования и протеолиза IkB белков. После активации NF-kB транслоцируется в ядро и приводит к активации большого числа генов, кодирующих продукцию антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов, стресс-белков и ко-стимуляционных молекул (ОНФа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, CD80, CD86, CD40 и др.), а также антиапоптотических белков (M. Karin, Y. Ben-Neriah, 2000; Sh. Akira, K. Takeda, 2004; B. Beulter, 2004).

Активация NF-kB является важной для активации и выживания лимфоцитов и запуска иммунного ответа. Конститутивная активация системы белков NF-kB часто ассоциируется с воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит и другие воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз и бронхиальная астма. Понимание механизмов включения и регуляции NF-kB-пути воспаления создает базу для разработки специфической терапии воспалительных заболеваний.

Таким образом, распознавание инфекционных патогенов Toll-like рецепторами приводит к активации транскрипционных факторов NF-kB и продукции провоспалительных цитокинов. Эти цитокины, прежде всего ОНФа, способны, в свою очередь, активировать NF-kB в самых различных клетках организма за счет связывания с рецепторами для ОНФа.

Это позволяет считать, что основная функция NF-kB - быстрое включение генов острой фазы антимикробной защиты неспецифического врожденного иммунитета. Показано, что при нарушении активности NF-kB у мышей и человека развивается повышенная чувствительность к микробной инфекции (S. Gerondakis et al, 1999; N.D. Perkins, 2000).

Вместе с тем, NF-kB играет также важную роль и в развитии приобретенного иммунитета. У мышей с отсутствием отдельных белков NF-kB наблюдали дефекты активации, пролиферации и продукции цитокинов В- и Т-лимфоцитами, а также нарушение в переключении изотипов Ig у В-лимфоцитов (S.Gerondakis et al, 1998). По данным литературы (Koijma et al, 1999), NF-kB играет важную роль в продукции уИНФ и ИЛ-18, которые участвуют в реализации функции Т-хелперов 1-го типа (Тх1).

По современным представлениям, белки семейства NF-kB участвуют в регуляции развития лимфоцитов за счет влияния на этапах пролиферации, защиты от ОНФ-индуцированного апоптоза и регуляции экспрессии антиапоптотических генов (U.Senftieben et al, 2001; THeffmann et al., 1999).