Карциноидный синдром

Карциноиды- группа нейроэндокринных опухолей, относящихся к АПУДомам- происходят из энтерохромаффинных клеток. Их гистологическое строение впервые было описано О. Lubarsch еще в 1888 г. Термин «карциноид» предложен S. Oberndorfer в 1907 г. Более полная гистологическая и гистохимическая характеристика карциноидов была дана в 50-х гг. XX в. группой исследователей под руководством A. Waldenstrom. В их работах была доказана связь клинических проявлений карциноидного синдрома с гормонально-активной опухолью тонкой кишки, показана роль серотонина в формировании клинической картины заболевания и предложен метод определения 5-ОИУК в моче.

Для характеристики многочисленных клинических проявлений карциноида используется термин «карциноидная болезнь». Описаны различные варианты клиники карциноидной болезни. Эти синдромы можно считать эпонимическими: карциноидный синдром, карциноидный спектр, энтеродерматокардиопатия, милиарный ангиоматоз, синдромы Кессиди-Шольте, Штейнера-Фернера, Хедингера, Бьйорк-Торсона, Жюля Верна, барона Мюнхгаузена.

Распространенность, локализация, классификация.

Карциноиды составляют 0,05-0,2% всех злокачественных опухолей и 0,4-1% новообразований ЖКТ.

Локализация карциноидов: тонкая кишка- 39%, аппендикс- 26%, прямая кишка- 15%, толстая кишка- 5-1%, желудок- 2-4%, поджелудочная железа- 2-3%, печень- менее 1%, бронхи- 10%. В 20% случаев карциноиды ЖКТ сопровождаются другими опухолями толстой кишки.

Один из наиболее целесообразных подходов к классификации карциноидных опухолей ЖКТ- их разделение по эмбриогенезу на передние, средние и задние. В соответствии с этим выделяют:

• Карциноидные опухоли передней части пищеварительной трубки (бронхи, желудок, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа); эти новообразования аргентаффинно-негативны, содержат малое количество серотонина, иногда секретируют 5-окситриптофан и АКТГ, способны метастазировать в кости;
• Карциноиды средней части пищеварительной трубки (тощая, подвздошная, правый отдел толстой кишки)- аргентаффинно-позитивны, содержат много серотонина, редко секретируют серотонин или АКТГ, редко дают метастазы;
• Карциноидные опухоли задней части пищеварительной трубки (поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная и прямая кишка)- аргентаффинно-негативны, редко содержат серотонин и АКТГ, могут метастазировать в кости.

Карциноид- медленно растущая опухоль с относительно благоприятным течением, однако представления об ее доброкачественном характере в последние годы существенно изменились. Поскольку нейроэндокринные опухоли имеют различное происхождение, различается и их потенциальная злокачественность. Карциноидные опухоли из энтерохромаффинных клеток и инсулинома из ß-клеток островкового аппарата поджелудочной железы в 80-90% случаев являются доброкачественными, поскольку в их основе лежит трансформация специализированных зрелых клеток. Источником других нейроэндокринных опухолей, таких как гастринома, випома, соматостатинома, является мультипотентная стволовая клетка, дающая начало как эндокринным, так и экзокринным клеткам. Эти новообразования в 60-70% случаев имеют признаки злокачественного течения.

При небольших размерах и медленном росте без инфильтрации и сдавления окружающих тканей местные симптомы заболевания обычно не проявляются. Гистологически отличить злокачественный карциноид от доброкачественного трудно. Установлено, что опухоли со зрелыми гистологически дифференцированными клетками способны давать отдаленные метастазы.

Карциноиды чаще встречаются у лиц 50-60лет и почти одинаково часто среди мужчин и женщин.

Патофизиология

Патофизиология опухоли и патогенез заболевания в значительной степени связаны с поступлением в кровь гормонально-активных веществ и изменением чувствительности к ним специализированных рецепторов. К наиболее постоянным характеристикам карциноидного синдрома относится активность 5-гидрокситриптофандекарбоксилазы, которая катализирует образование из триптофана серотонина (5-гидрокситриптамина). После высвобождения серотонин быстро инактивируется моноаминоксидазой до 5-оксииндолальдегида, который в свою очередь под воздействием альдегиддегидрогеназы превращается в 5-ОИУК. Эта кислота быстро и почти полностью выделяется с мочой, поэтому циркулирующий в крови серотонин можно измерить по количеству выводимой 5-ОИУК за сутки.

Однако при карциноиде ситуация усложняется тем, что в ткани опухоли и метастазов образуется повышенное по сравнению с нормой количество серотонина. Нарушение метаболизма триптофана приводит к тому, что значительно большая, чем в норме, доля триптофана метаболизируется по пути образования гидроксииндола. В норме в серотонин превращается лишь 1% триптофана, у больных карциноидом- до 60%, что значительно уменьшает образование никотиновой кислоты из триптофана, в результате чего могут наблюдаться симптомы пеллагры и другие проявления отрицательного азотистого баланса. Кроме известных метаболитов триптофана, в моче больных карциноидом, могут быть обнаружены 5-гидроксииндолурат (коньюгат глицина и 5-гидроксииндолацетата) и коньюгат N-ацетилсеротонина с глюкуроновой кислотой.

В период усиления сосудодвигательной активности в крови определяются пептиды класса тахикининов (в т.ч. недекапептидная субстанция Р), брадикинин, гистамин, АКТГ, кортикотропин-рилизинг фактор.

Механизм приступообразного расширения сосудов у больных с карциноидным синдромом до сих пор недостаточно ясен. Его нельзя связать только с воздействием серотонина и гистамина, так как карциноидные опухоли могут вырабатывать и разнообразные индолы и химически не идентифицированные вещества (сосудисто-активные пептиды). Кроме того, высвобождение субстанции, вызывающей расширение сосудов, может быть спровоцировано катехоламинами, пентагастрином.

Итак, в отличие от феохромоцитомы, патофизиология которой связана в большей степени с адреналином и норадреналином, гормональная активность карциноидов ассоциируется преимущественно с секрецией серотонина- продукта превращения аминокислоты триптофана. Серотонин был выделен в чистом виде из клеток слизистой оболочки кишечника. Известно, что 90% серотонина образуется энтерохромаффииными клетками пищеварительного тракта. Большая часть вещества связывается тромбоцитами и разносится по органам и тканям. Другая часть действует паракринно в виде местного гормона, модулируя эпителиальную секрецию и всасывание в ЖКТ. Кроме того, серотонин является активным нейромедиатором.

Другой моноамин- нейромедиатор дофамин, продуцируемый карциноидом, играет не меньшую роль в патофизиологии заболевания. Дофамин образуется в результате последовательных биохимических превращений аминокислоты фенилаланина и является предшественником норадреналина и адреналина, в ЦНС выполняет самостоятельную и очень важную медиаторную функцию. Приведенные структурно-функциональные соотношения в некоторой степени объясняют выраженную вегетативную дисфункцию, характерную для больных с гормонально-активными опухолями. Дофаминергические системы обеспечивают также реализацию моторной функции. Известна тесная связь дофаминергических нейронов и эндокринной системы: она объединяет тело нейрона в гипоталамусе с гипофизом, составляя функциональную основу гипоталамо-гипофизарной системы.

Карциноид помимо энтерохромаффинных клеток можетвозникать из эндокринных клеток, секретируюших различные гормоны- гистамин, кинины, полипептидные гормоны (гастрин, глюкагон, АКТГ, инсулин и др.), способен синтезировать и выделять серотонин, брадикинин, гистамин, простагландины. Продуцируемые опухолью гормоноподобные биологически активные вещества оказывают влияние на все системы организма. Это обстоятельство позволяет говорить о карциноидном синдроме как о заболевании, которое имеет собственный механизм поддержания патологических процессов с вовлечением всех органов и систем.

Клиника

Классическое описание гормонально-активного карциноида включает проявления со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой и нервной системы.Основными симптомами метастазирующего карциноида являются сосудодвигательные реакции (приливы), желудочно-кишечные расстройства (диарея) и фиброэластоз эндокарда (синдром Hedinger).

Абдоминальный синдром обусловлен влиянием серотонина на моторику ЖКТи секрецию. Чаще это схваткообразная боль в животе, имитирующая приступ холецистита, аппендицита, прободную язву желудка и другие проявления острого живота. Как правило, боль сопровождается теми или иными диспептическими и функциональными нарушениями (тошнота, рвота, понос).

Иногда на первый план выходят симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы. Под действием больших концентраций серотонина развиваются фиброз эндотелия, сужение артерий. Выраженная тахикардия, боль в области сердца, повышениеартериального давленияв сочетании с изменениями на ЭКГ метаболического и ишемического характера, симптомы недостаточности кровообращения- эти признаки заставляют врача предполагать заболевание сердечно-сосудистой системы с гипертоническим или коронарным кризом. Метаболические нарушения приводят к вторичным изменениям сердца (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана и клапанов легочной артерии), которые создают соответствующую физикальную и эхокардиографическую картину.

Бронхоспазм обязан своим происхождением серотонину, брадикинину, гистамину или их сочетанному действию. Приступообразные эпизоды затрудненного дыхания в некоторых случаях заставляют дифференцировать их с бронхиальной астмой.