ПегИнтрон (PegIntron)

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений; растворитель - прозрачная, бесцветная жидкость, не содержащая видимых частиц. 1 фл. 0.5 мл готового р-ра пегинтерферон альфа-2b 50 мкг 50 мкг -"- 80 мкг 80 мкг -"- 100 мкг 100 мкг -"- 120 мкг 120 мкг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, сахароза, полисорбат 80. Растворитель: вода д/и - 0.7 мл*.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений; растворитель - прозрачная, бесцветная жидкость, не содержащая видимых частиц. 1 шприц-ручка 0.5 мл готового р-ра пегинтерферон альфа-2b 50 мкг 50 мкг -"- 80 мкг 80 мкг -"- 100 мкг 100 мкг -"- 120 мкг 120 мкг -"- 150 мкг 150 мкг. Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, натрия дигидрофосфат, сахароза, полисорбат 80. Растворитель: вода д/и - 0.7 мл*.

• * растворитель добавляется в избыточном количестве для компенсации потерь при растворении лиофилизата и введении приготовленного раствора.

Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием.

Фармакологическое действие

Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона Еscherichia coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток.

Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например, макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов.

Полагают, что этот процесс, по крайней мере, частично опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфичной цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2'5'-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов.

У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозе от 0.25 до 2 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.

Фармакокинетика

Пегинтерферон альфа-2b является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Т1/2 пегинтерферона альфа-2b из плазмы превышает Т1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. Пегинтерферон альфа-2b может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b . Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения Cmax достигается через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. Сmax и AUC пегинтерферона альфа-2b увеличиваются пропорционально дозе. Явный Vd составляет в среднем 0.99 л/кг.

При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов. Однако биологическая активность увеличивается незначительно. Выведение Т1/2 пегинтерферона альфа-2b составляет в среднем около 30.7 ч (от 27 до 33 ч), клиренс - 22 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

• При однократном применении в дозе 1 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение Cmax, AUC и Т1/2 пропорционально степени почечной недостаточности.
• При применении в той же дозе (1 мкг/кг) в течение 4 недель (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса пегинтерферона альфа-2b на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

В группе больных с почечной недостаточностью тяжелой степени КК был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился.

• При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона у больных c почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Фармакокинетика

ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась. Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась. Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0.5 мг/кг, составила 1.1%.

Показания

• хронический гепатит В (лечение больных хроническим гепатитом В в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени);
• хронический гепатит С (лечение больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени). Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Режим дозирования

Хронический гепатит В Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В, и в дальнейшем проводиться под его контролем. ПегИнтрон назначают п/к в дозе от 1 до 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 недель. Дозу следует выбирать индивидуально, исходя из ожидаемой эффективности и безопасности применения препарата.

Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения. Рекомендуется чередовать места для инъекции. Хронический гепатит С Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом С, и в дальнейшем проводиться под его контролем. Монотерапия ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0.5 мг/кг или 1 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.

Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 мес лечения не происходит элиминации РНК вируса, то лечение прекращают. Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, то дозу ПегИнтрона корректируют .

При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают. Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном больных с тяжелым нарушением функции печени не изучались, поэтому у таких больных применять ПегИнтрон не следует. Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено.

Результаты исследования фармакокинетики у пожилых пациентов (65 лет и старше) после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется. ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует. Рекомендуется каждый раз выбирать новое место для п/к инъекции.

Комбинированная терапия с рибавирином

При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рекомендуемая продолжительность лечения

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1 У пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 недель лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно.

Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2 млн. копий/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и РНК вируса не выявлялась в последующий период - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3 Рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы - 24 недели.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4 В целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа

1. Рекомендации по коррекции режима дозирования