Паклитаксел-Эбеве (Paclitaxel-Ebewe)

Форма выпуска, состав и упаковка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 30 мг. Вспомогательные вещества: касторовое масло полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: касторовое масло полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 150 мг. Вспомогательные вещества: касторовое масло полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 210 мг. Вспомогательные вещества: касторовое масло полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета. 1 мл 1 фл. паклитаксел 6 мг 300 мг. Вспомогательные вещества: касторовое масло полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, в результате опухолевая клетка утрачивает способность к делению. Вызывает дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения.

Фармакокинетика

Распределение

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC – 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч – 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Величины Cmax и AUC дозозависимы: при инфузии в течение 3 ч увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%; в течение 24 ч – на 87% и 26% соответственно. Связывание с белками плазмы составляет 88-98%. Средний Vd – 198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани – 30 мин. Легко проникает в ткани организма, преимущественно в печень, селезенку, поджелудочную железу, желудок, кишечник, сердце, мышцы. При повторных инфузиях в организме не кумулирует.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксидирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью – 90%. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс – 11-24 л/м2.

Показания

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии /адъювантная терапия/; после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии /в комбинации с цисплатином/);
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Режим дозирования

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием ГКС, блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов. Примерная схема включает прием 20 мг дексаметазона (или его эквивалента) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-Эбеве, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-Эбеве. Паклитаксел-Эбеве вводят в/в капельно в течение 3 или 24 ч в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели.

Препарат применяют в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином при раке яичников и немелкоклеточном раке легких или с доксорубицином при раке молочной железы. Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-Эбеве при саркоме Капоши у больных СПИД составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Введение препарата Паклитаксел-Эбеве не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит, по крайней мере, 1500/мкл, а тромбоцитов - по крайней мере, 100 000/мкл крови.

Пациентам, у которых после введения Паклитаксела-Эбеве наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительное время) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-Эбеве следует снизить на 20%.

Правила приготовления раствора Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Эбеве следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Побочное действие

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

• Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Угнетение костномозгового кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день после введения препарата. Аллергические реакции: в первые часы после введения Паклитаксела-Эбеве могут наблюдаться бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД; реже – повышение АД, брадикардия; возможны тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов, тромбофлебит.
• Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; у пациентов, одновременно получающих курс лучевой терапии - повышение вероятности развития лучевого пневмонита.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии; редко – судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия (проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией).
• Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор, увеличение активности печеночных трансаминаз (чаще ACT), ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови; имеются единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите; описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии. Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи; при экстравазации - воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Дерматологические реакции: алопеция; редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа. Прочие: астения, общее недомогание.

Противопоказания

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл при саркоме Капоши у больных СПИД;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.

Беременность и лактация

Паклитаксел-Эбеве противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное и эмбриотоксическое действие паклитаксела, а также негативное влияние на репродуктивную функцию.

В период лечения Паклитакселом-Эбеве и, по крайней мере, в течение 3 мес после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Особые указания

С осторожностью назначают при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда в анамнезе, при аритмии.

Применение Паклитаксела-Эбеве должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата Паклитаксел-Эбеве следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию, причем повторное введение препарата проводить не следует.