Биофлавоноиды против гравитации: битва титанов

Дмитрий Курочка, магистр фармации

Эх, бессердечная ты «штука» — гравитация!

Эх, бессердечная ты «штука» — гравитация! Мой сосед, по словам его супруги, всю жизнь проводит лежа, подняв ноги выше головы. Бедная женщина страдает, но, лично я, соседа понимаю — так иногда хочется, не отходя от рабочего места, закинуть ноги прямо на стол, по-американски, откинуться на спинку кресла и расслабиться. Что, впрочем, я и делал регулярно до вчерашнего вечера, когда кресло, не вынеся моей тяжести, сломалось прямо во время моей обеденной неги, и я шлепнулся на пол по всем правилам закона всемирного тяготения.

Именно поэтому, сегодня я уже несколько часов коротаю время на низеньком табурете, пытаясь приспособиться к жестоким условиям изменившейся окружающей среды. Сидеть на невысоком стуле крайне неудобно. Я постоянно ворочаюсь, то протяну ноги под столом, то подожму под себя, но все бесполезно — ноги гудят, неизбежно затекают и мне приходится каждый час прогуливаться по кабинету, разминая занемевшие и слегка опухшие нижние конечности. И это при том, что я не страдаю варикозной болезнью... Или страдаю? Судя по симптомам, — очень может быть. Хотя, кто знает, однозначно могу сказать одно — еще неделя — другая такой сидячей, малоподвижной жизни и я точно заработаю, если не варикоз, так геморрой (один из механизмов которого, кстати, также является варикозное расширение вен прямой кишки). Радостного мало, конечно, но что делать, если хроническая венозная недостаточность является неизбежной расплатой за прямохождение и рано или поздно она касается практически каждого из нас. Хотел бы я взглянуть в глаза той обезьяне, которая первой решила, что для ее потомков будет правильнее ходить, расправив плечи, и на двух ногах.

Если быть точным, то хроническая венозная недостаточность — это синдром (а не заболевание), характеризующийся нарушением венозного оттока, который приводит к дезорганизации регионарной системы микроциркуляции. Данный синдром развивается при варикозном расширении вен — патологическом процессе, для которого характерно увеличение диаметра просвета сосуда, истончение венозной стенки и образование «узлов» — аневризмоподобных локальных расширений. Это заболевание чаще всего затрагивает сосуды нижних конечностей, но не обязательно, как например, в случае с геморроем. Считается, что варикозное расширение вен является полиэтологическим заболеванием и на его развитие влияют целый ряд факторов: длительное стояние, ожирение, тромбоз глубоких вен, повышенное внутрибрюшное давление и так далее. Но, несмотря на кажущееся многообразие этиологических факторов, причина варикозного расширения вен одна, и ее суть заключается в следующем.

Вены транспортируют кровь к сердцу, в направлении противоположном силе притяжения Земли, а это нелегкий труд. В процессе эволюции был создан ряд механизмов, обеспечивающих нормальную работу венозной системы человека и главные из них — клапанный аппарат вен, препятствующий ретроградному движению крови, а также высокая эластичность, растяжимость венозных сосудов (при повышении давления в венах всего на 10 миллиметров ртутного столба, вместимость венозной системы возрастает в 6 раз), необходимая для функционирования гемодинамики. Любой фактор, снижающий прочность и эластичность венозной стенки, а также препятствующий нормальной работе клапанного аппарата вен неизбежно приведет к развитию варикоза. Но самое печальное в данной ситуации то, что система, обеспечивающая движение крови по венам, изнашивается сама по себе, с течением времени. Именно поэтому, одной из причин возникновения варикоза называют возраст, а факторами, ускоряющими его проявление, называют беременность и занятия «большим» спортом.

«Золотые» яблоки

Так что же делать в этой ситуации — не стареть не только душой, но и телом? Древние греки верили в существование так называемых «золотых» яблок, произрастающих в саду на западном краю земли, там где день сходится с ночью и охраняемых сладкоголосыми нимфами Гесперидами. Греки верили, что тот, кто притронется к этим плодам, обретет вечную молодость и бессмертие.

Эти плоды добыл во время очередного своего подвига Геракл, но тогда люди так и не воспользовались ими и титан Атлант отнес яблоки назад в сад нимф Гесперид.

Прошло время и, как это ни странно может прозвучать, «золотые» яблоки не канули в лету, но существуют до сих пор, более того произрастают на обширных территориях нескольких континентов. Такая ситуация стала возможной благодаря Карлу Линнею, давшего в свое время название «гесперидий» нераскрывающемуся многосемянному плоду, встречающемуся исключительно среди цитрусовых, к которым относятся лимон, апельсин, померанец — действительно, чем не «золотые» плоды? Читатель, конечно, понял, что древние греки называли «золотыми» яблоками — плоды апельсина и лимона.

Самое удивительное в этой истории то, что спустя еще некоторое время, в 1936-1937 годах, другой великий человек, лауреат нобелевской премии — Альберт де СентДьерди, изучая противоцинготные компоненты пищи, выделил из лимона субстанцию, способствующую укреплению капилляров и повышающую противоцинготную активность аскорбиновой кислоты. Это вещество среди прочего обладало сильной антиоксидантной активностью, благодаря способности нейтрализовывать разрушительное воздействие на человеческий организм свободных радикалов нестабильного атома кислорода. Данную субстанцию и вещества подобные ей назвали биофлавоноидами. Оценив огромный потенциал этих биологически активных веществ, люди не стали повторять ошибок прошлых поколений и создали на их основе ряд высокоэффективных лекарственных средств, в том числе продлевающих молодость:

•  1925 г. — диосмин был впервые выделен как индивидуальное вещество;
•  1936 г. — Альберт де СентДьерди выделил флавоноиды из цедры лимона и охарактеризовал их капилляроукрепляющую активность;
•  1937 г. — Альберт де СентДьерди получил Нобелевскую премию за цикл работ по биологичекому окислению с участием флавоноидов. Начало использования капилляропротекторного действия флавоноидов в клинике;
•  40-60-е годы ХХ века — установление тонкой химической структуры ряда биофлавоноидов, их отличия друг от друга. Одним из основоположников современной фитохимии флавоноидов является британский фитохимик Джефри Бери Харборн;
•  50-80-е годы ХХ века — накопление фармакологических данных и клинического опыта применения биофлавоноидов, в частности при хронической венозной недостаточности;
•  70-80-е годы ХХ века — выделение микронизированной флавоноидной фракции, содержащей 90% диосмина и 10% гесперидина, и начало ее широкого применения в клинической практике в том числе во флебологии;
•  80-90-е годы ХХ века — получение высокоочищенной субстанции биофлавоноидов (100 % содержание диосмина) и начало ее широкого применения в флебологии;
•  2000-е годы — дальнейшее изучение фармакологии диосмина, выявление его противоопухолевых, антидиабетических и нейропротекторных свойств.

Наука прошла большой путь от открытия биофлавоноидов в растительном сырье, установлении их тонкой структуры, разделении индивидуальных веществ до поиска и выделения наиболее активной молекулы. В самом начале медицина использовала экстракты, затем очищенные суммарные препараты био флавоноидов и наконец, пришла к открытию методов полусинтеза и создания исключительно монопрепаратов, содержащих одну высокоочищенную, активную субстанцию биофлавоноида диосмина, получаемого сегодня из гесперидина (содержащегося в больших количествах в цедре цитрусовых). Но все-таки, почему взор ученых остановился именно на диосмине?

Диосмин по своей химической природе — это флавоноидный гликозид с активным венотонизирующим действием, добываемый полусинтезом из гесперидина, а последний отличается от диосмина отсутствием кратной п-связи флавонового ядра. Поэтому диосмин способен уже в несколько раз сильнее, чем гесперидин, связываться с мишенями-рецепторами, например, с тромбоксановыми рецепторами, и, вследствие этого, оказывать более выраженное антиагрегантное, цитои вазопротекторное действие. Было также доказано, что введение высокоочищенного диосмина более эффективно, чем введение микронизированной фракции биофлавоноидов, содержащих диосмин и гесперидин.

Готовым лекарственным препаратом диосмина является Флебодиа 600, которая содержит в своем составе 600 мг диосмина. Основное направление применения Флебодиа 600 в современной фармакотерапии — это лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей различного генеза, а также терапия острого и хронического геморроя.

Одним из главных фармакологических свойств Флебодии (диосмин 600 мг) при лечении хронической венозной недостаточности является венотоническое действие. В фармакодинамике препарата выделяют следующие особенности:

•  усиливает сосудосуживающее действие адреналина и норадреналина на венозную стенку;
•  повышает венозный тонус;¹
•  уменьшает венозный и лимфатический стаз;
•  оказывает антиагрегантное действие;
•  тормозит пролиферацию опухолевых клеток на моделях опухолей различных органов in vitro/ in vivo (легких, мочевого пузыря, кишечника);²
•  нормализует капиллярный кровоток, устраняя воспаление.³

Кроме того, препарат подавляет синтез эндотелиальных молекул адгезии (ICAMj, VCAMj), тромбоксана A2 (TxA2) и простагландина Е2 и F2 (PGE2, PGF2), благодаря чему устраняется миграция лейкоцитов в венозные капилляры и окружающие ткани, а также «прилипание» тромбоцитов и лейкоцитов к стенкам сосудов. В результате снижается проницаемость сосудистой стенки, повышается ее прочность, улучшаются реологические свойства крови. Нормализуя обмен холестерина, Флебодиа предупреждают образование склеротических бляшек, а также улучшает эластичность венозных и лимфатических сосудов.^4'5

«Золотые яблоки» для вен

Благодаря высокой активности и содержанию диосмина, Флебодиа 600 можно назвать целой кладезю или концентратом «золотых яблок» для вен в одной таблетке. Ведь посудите сами, суммарное содержание биофлавоноидов в 100 г цельных плодов апельсина в среднем составляет около 500 мг (среди них рутин и гесперидин), тогда как 1 таблетка Флебодиа 600 содержит 600 мг высокоактивного биофлавоноида диосмина. Но заметьте одну очень важную поправку, потребляя плоды апельсина и других, цитрусовых в пищу, люди используют мякоть, а цедру (как основной источник биофлавоноидов) отбрасывают! Поэтому, несмотря на гастрономическую привлекательность цитрусовых как фруктов, использовать их как эффективный источник биофлавоноидов или, как герои древнегреческих мифов, для «омоложения» тела, в частности, вен, вряд ли возможно.

Таким образом, с появлением высокоактивного препарата диосмина — Флебодии 600, можно смело утверждать, что «золотые яблоки» найдены и доступны каждому в борьбе с венозной недостаточностью уже сегодня. Применение препарата Флебодиа 600 объясняется рядом преимуществ по сравнению с препаратами микронизированной флавоноидной фракции:

•  100% субстанции содержат более активный диосмин (в отличии от препаратов предыдущего поколения микронизированной флавоноидной фракции, содержавших не более 90% диосмина);
•  очистка от примесей способствует более быстрой абсорбции и началу действия препарата;
•  стабильная фармакокинетика (диосмин равномерно рас пределяется и накапливается во всех слоях стенки полых вен и подкожных вен нижних конечностей);
•  возможность введения терапевтически эффективных при хронической венозной недостаточности доз флавоноидов, что важно для повышения эластичности вен (дозозависимый эффект);
•  концентрация (техника коагрегации) — позволяет в одной таблетке сконцентрировать на 30 % больше диосмина, чем в других препаратах.

Флебодиа поддерживает стабильную концентрацию диосмина в организме в течении суток и обеспечивает пролонгированный эффект, в то время как другие подобные препараты быстро выводятся с мочой.

Результаты клинических исследований подтверждают фармакологическую эффективность Флебодиа 600 в отношении показателей венозной гемодинамики у пациентов с хронической венозной недостаточностью.⁶ Статистически достоверный дозозависимый эффект был продемонстрирован для различных венозных плетизмографических параметров при приеме Флебодиа 600, в том числе и у пациенток с флебопатиями, ассоциированными с приемом препаратов половых гормонов.⁷ Было также показано, что Флебодиа 600 эффективна у пациентов с различной степенью поражения вен — хронической венозной недостаточностью I-IV классов согласно критериям Европейского флебологического руководства.⁸

Диосмин, в составе Флебодиа 600 обладает также и сильнейшим антиоксидантным действием. Биофлавоноиды, за счет наличия в своей структуре гидроксильных групп и кратных связей (или их образования in vivo), вступают во взаимодействие с «нестабильными» кислородными радикалами, нейтрализуя тем самым их негативное воздействие на клетки капилляров.

Антоксидантные свойства диосмина, входящего в состав Флебодиа 600, лежат в основе цитопротекторных свойств препарата: диосмин повышает выживаемость клеток в культуре ткани микроглии in vitro.⁹ Также было показано, что диосмин защищает сетчатку глаза от оксидантного стресса на модели ишемии/реперфузии in vivo.¹⁰ Кроме вышеописанных свойств, биофлавоноиды, в том числе и диосмин, способны ингибировать липооксигеназу — фермент, превращающий арахидоновую кислоту в лейкотриены. Таким образом, существует несколько механизмов реализации противовоспалительного действия биофлавоноидов.¹¹

Конечно, спектр биологической активности биофлавоноидов огромен и некоторые аспекты их влияния даже в растительном мире нам не известны до сих пор. Более того, сегодня ведутся жаркие споры о механизмах реализации уже доказанных и хорошо изученных эффектов этой группы биологически активных веществ. Но можно с уверенностью сказать, что на данный момент не существует других лекарственных средств, применяемых при лечении хронической венозной недостаточности, обладающих одновременно доказанными эффектами¹²: венотоническим; антисклеротическим; капилляроукрепляющим; антиагрегантным; противовоспалительным; антиоксидантным эффектом.

Все эти свойства заключены в одном слове — Флебодиа 600, который поможет венам побороть гравитацию.

Литература:

1. Kuntz, S.; Wenzel, U.; Daniel, H. Comparative analysis of the effects of flavonoids on proliferation, cytotoxicity, and apoptosis in human colon cancer cell lines. Eur. J. Nutr. 1999, 38, 133–142.

2. A) Kuntz, S.; Wenzel, U.; Daniel, H. Comparative analysis of the effects of flavonoids on proliferation, cytotoxicity, and apoptosis in human colon cancer cell lines. Eur. J. Nutr. 1999, 38, 133–142. B) Tanaka, T.; Makita, H.; Kawabata, K.; Mori, H.; Kakumoto, M.; Satoh, K.; Hara, A.; Sumida, T.; Tanaka, T.; Ogawa, H. Chemoprevention of azoxymethane-induced rat colon carcinogenesis by the naturally occurring flavonoids, diosmin and hesperidin. Carcinogenesis 1997, 18, 957–965. C) Tanaka, T.; Makita, H.; Ohnishi, M.; Mori, H.; Satoh, K.; Hara, A.; Sumida, T.; Fukutani, K.; Tanaka, T.; Ogawa, H. Chemoprevention of 4-nitroquinoline 1-oxide induced oral carcinogenesis in rats by flavonoids diosmin and hesperidin, each alone and in combination. Cancer Res. 1997, 57, 246–252.

3. Lyseng-Williamson KA, Perry CM. Micronised purified flavonoid fraction: a review of its use in chronic venous insufficiency, venous ulcers and haemorrhoids. Drugs 2003;63:71-100.

4. Diosmin /Alternative Medicine Review. – 2004. – Vol. 9, №3. – P. 308-311.

5. Labrid C. Pharmacologic properties of Daflon 500 mg. Angiology 1994; 45:524-530.

6. Kirienko AI, Bogachev VIu, Zolotukhin IA, Golovanova OV. Semisynthetic Diosmin (Phlebodia 600) for therapy of lower limb chronic venous insufficiency // Angiol Sosud Khir. 2006; 12(2): 73-5.

7. Tsukanov IuT, Tsukanov AIu. Results of administering Phlebodia 600 in fertile women with orthostasis-dependent phlebopathy// Angiol Sosud Khir. 2007; 13(3):107-12.

8. Pokrovskii AV, Sapelkin SV. Derivatives of semi-synthetic diosmine in the treatment of patients with chronic venous insufficiency. The results of a prospective study-using phlebodia 600// Angiol Sosud Khir. 2005;11(4):73-9.

9. Tanaka, T.; Makita, H.; Kawabata, K.; Mori, H.; Kakumoto, M.; Satoh, K.; Hara, A.; Sumida, T.; Tanaka, T.; Ogawa, H. Chemoprevention of azoxymethane-induced rat colon carcinogenesis by the naturally occurring flavonoids, diosmin and hesperidin. Carcinogenesis 1997, 18, 957–965.

10. Tong N, Zhang Z, Gong Y, Yin L, Wu X. Diosmin Protects Rat Retina from Ischemia/Reperfusion Injury // J Ocul Pharmacol Ther. 2012 Apr 17.

11. Manthey, J. A.; Guthrie, N.; Grhmann, K. Biological properties of Citrus flavonoids pertaining to cancer and inflammation. Curr. Med. Chem. 2001, 8, 135–153.

12. Danielsson G, Jungbeck C, Peterson K, Norgren L. A randomised controlled trial of micronised purified flavonoid fraction vs placebo in patients with chronic venous disease // Eur J Vasc Endovasc Surg. 2002. ― Jan; 23(1): 73-6. doi:10.1053/ejvs.2001.1531

Источник: "Современная фармация", №6-7, июнь-июль 2012