Флуконазол – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид — эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;

- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный (разноцветный) лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;

- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Склад

Капсули 1 капс.
флуконазол 50 мг, 150 мг
допоміжні речовини: лактоза моногідрат; крохмаль прежелатинізований; діоксид кремнію колоїдний безводний; магнію стеарат; натріюлаурилсульфат
склад оболонки капсули для 50 мг: титану діоксид Е-171; барвник «Сансет» жовтий Е-110; желатин
склад оболонки капсули для 150 мг: титану діоксид Е-171; барвник «Сансет» жовтий T-110; барвник «Понсо-4R» Е-124; желатин
у блістері 7 (50 мг) або 1 (150 мг) шт.; в пачці картонній 1 блістер.

Протигрибковий засіб, володіє високоспецифічною дією, інгібуючи активність ферментів грибів, залежних від цитохрому Р450. Блокує перетворення ланостерола клітин грибів в мембранний ліпід - ергостерол; збільшує проникність клітинної мембрани, порушує її ріст і реплікацію.

Флуконазол, будучи високовибірковим для цитохрому Р450 грибів, практично не пригнічує ці ферменти в організмі людини (у порівнянні з ітраконазолом, клотримазолом, еконазолом і кетоконазолом меншою мірою пригнічує залежні від цитохрому Р450 окислювальні процеси в мікросомах печінки людини). Не володіє антіадрогенною активністю.

Активний при опортуністичних мікозах, у т.ч. викликаних Candida spp. (включаючи генералізовані форми кандидозу на тлі імунодепресії), Cryptococcus neoformans і Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trichophyton spp.; при ендемічних мікозах, викликаних Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при імунодепресії).

Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, прийом їжі не впливає на швидкість всмоктування флуконазолу, йогобіодоступність - 90%.

Час досягнення максимальної концентрації після прийому внутрішньо натщесерце 150 мг препарату - 0,5-1,5 год, Cmax складає 90% від концентрації в плазмі при в / в введенні в дозі 2,5-3,5 мг / л. T1 / 2 флуконазолу становить 30 год. Зв'язок з білками плазми - 11-12%. Концентрація в плазмі знаходиться в прямій залежності від дози. 90% рівень рівноважної концентрації досягається до 4-5-го дня лікування препаратом (при прийомі 1 раз на добу).

Введення ударної дози (у перший день), в 2 рази перевищує звичайну добову, дозволяє досягти рівня концентрації, відповідного 90% рівноважної концентрації, до другого дня.

Флуконазол добре проникає в усі біологічні рідини організму. Концентрація активної речовини в грудному молоці, суглобової рідини, слині, мокротинні та перитонеальної рідині аналогічні його рівням у плазмі. Постійні значення в вагінальному секреті досягаються через 8 годин після прийому внутрішньо і утримуються на цьому рівні не менше 24 год.

Флуконазол добре проникає в спинномозкову рідину (СМР) - при грибковому менінгіті концентрація в спинномозковій рідині становить близько 85% від його рівня в плазмі. У потовій рідині, епідермісі і роговому шарі (селективне накопичення) досягаються концентрації, що перевищують сироваткові.

Після прийому всередину 150 мг на 7-й день концентрація в роговому шарі шкіри - 23,4 мкг / г, а через 1 тиждень після прийому другої дози - 7,1 мкг / г; концентрація в нігтях після 4 міс застосування дози 150 мг 1 раз на тиждень - 4,05 мкг / г в здорових і 1,8 мкг / г в уражених нігтях. Об'єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі.

Є інгібітором ізоферменту CYP2C9 в печінці. Виводиться переважно нирками (80% - у незміненому вигляді, 11% - у вигляді метаболітів). Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Метаболітів флуконазолу в периферичній крові не виявлено.

Фармакокінетика флуконазолу істотно залежить від функціонального стану нирок, при цьому існує зворотна залежність між періодом напіввиведення та кліренсом креатиніну. Після гемодіалізу протягом 3 год концентрація флуконазолу в плазмі знижується на 50%.

Застосування препарату у вагітних недоцільно, за винятком важких або загрожують життю форм грибкових інфекцій, коли потенційна користь від застосування флуконазолу для матері значно перевищує ризик для плода.

Оскільки концентрація флуконазолу в грудному молоці і в плазмі однакова, застосовувати препарат у період лактації протипоказано.

- гіперчутливість до препарату (в т.ч. до інших азольних протигрибковим ЛЗ в анамнезі);

- одночасний прийом терфенадину (на тлі постійного прийому флуконазолу в дозі 400 мг / добу і більше) або астемізолу, а також інших препаратів, які подовжують інтервал QT;

дитячий вік до 4 років.

З обережністю: печінкова і / або ниркова недостатність, поява висипу на тлі застосування флуконазолу у пацієнтів з поверхневою грибковою інфекцією і інвазивними / системними грибковими інфекціями, одночасний прийом терфенадину і флуконазолу в дозі менше 400 мг / добу, одночасний прийом потенційно гепатотоксичних ЛЗ, алкоголізм, потенційно проаритмогенний стану у пацієнтів з множинними факторами ризику (органічні захворювання серця, порушення електролітного балансу, одночасний прийом ЛЗ, що викликають аритмії), вагітність.

З боку травної системи: зниження апетиту, зміни смаку, біль у животі, блювота, нудота, діарея, метеоризм, рідко - порушення функції печінки (жовтяниця, гепатит, гепатонекроз, гіпербілірубінемія, підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази, гепатоцелюлярний некроз ), в т.ч. важкий.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, надмірна втомлюваність, рідко - судоми.

З боку органів кровотворення: рідко - лейкопенія, тромбоцитопенія (кровотечі, петехії), нейтропенія, агранулоцитоз.

Алергічні реакції: шкірний висип, рідко - мультиформна ексудативна еритема (у т.ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), анафілактоїдні реакції (в т.ч. ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив'янка, свербіж шкіри).

З боку серцево-судинної системи: збільшення тривалості інтервалу QT, мерехтіння / тріпотіння шлуночків.

Інші: рідко - порушення функції нирок, алопеція, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

Всередину, в / в крапельно (зі швидкістю не більше 20 мг / хв). Дорослим, при криптококових інфекціях, кандидемії, дисемінованому кандидозі, ін. Інвазивних кандидозних інфекціях в 1 день призначають 400 мг, потім - по 200-400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної реакції (при криптококових менінгітах становить мінімум 6-8 тижні).

Для профілактики криптококового менінгіту у хворих на СНІД терапію в дозі 200 мг / добу можна продовжувати тривалий час. При орофарингеальному кандидозі - 50-100 мг 1 раз на добу протягом 7-10 днів, у хворих з імунодепресією - 14 днів і більше.

Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинної терапії - по 150 мг 1 раз на тиждень. При атрофічному пероральному кандидозі, пов'язаному з носінням зубних протезів, - 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними ЛЗ для обробки протеза.

При ін. кандидозах слизових оболонок (за винятком генітального кандидозу) - 50-100 мг / добу, тривалість лікування - 14-30 днів. При вагінальному кандидозі - 150 мг одноразово, всередину.

Для зниження частоти рецидивів використовують 1 раз на місяць по 150 мг протягом 4-12 міс, іноді може знадобитися більш часте застосування. При баланіті, спричиненому Candida, - 150 мг / добу одноразово. Для профілактики кандидозу рекомендована доза - 50-400 мг / добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.

За наявності високого ризику генералізованої інфекції, наприклад у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією, рекомендована доза - 400 мг / добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної появи нейтропенії; після підвищення числа нейтрофілів понад 1 тис. / мкл лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При ураженнях шкіри, включаючи мікози стоп, шкіри пахової ділянки кандидозах - 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу, тривалість лікування - 2-4 тижнів (до 6 тижнів при мікозах стоп).

При лишаї - 300 мг 1 раз на тиждень протягом 2 тижнів, деяким хворим потрібна третя доза 300 мг на тиждень, у той час як в частині випадків виявляється достатнім одноразовий прийом 300-400 мг; альтернативною схемою лікування є застосування по 50 мг 1 раз на день протягом 2-4 тижнів. При оніхомікозі - 150 мг 1 раз на тиждень; лікування триває до зміни інфікованого нігтя.

Для повторного росту нігтів на пальцях рук і стоп в нормі потрібно 3-6 міс і 6-12 міс відповідно. При глибоких ендемічних мікозах - 200-400 мг / добу протягом до 2 років.

Тривалість терапії визначають індивідуально; вона може становити 11-24 міс при кокцидіоїдомікозі, 2-17 міс - при паракокцідіоідомікозі, 1-16 міс - при споротрихозі і 3-17 міс - при гістоплазмозі. У дітей, як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, яка б перевищувала таку у дорослих.

Препарат застосовують щодня 1 раз на добу (використовують спеціальні лікарські форми для дітей).

Дітям при кандидозі стравоходу призначають 3 мг / кг / добу одноразово протягом не менше 3 тижнів і протягом 2 тижнів після регресії симптомів; при кандидозі слизових оболонок - 3 мг / кг / добу одноразово протягом не менше 3 тижнів; при лікуванні генералізованого кандидозу та криптококових інфекції (у т.ч. менінгіту) - 6-12 мг / кг / добу протягом 10-12 тижнів (до лабораторного підтвердження відсутності збудників в лікворі).

Для профілактики грибкових інфекцій у дітей зі зниженим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов'язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, - 3-12 мг / кг / добу залежно від вираженості та тривалості збереження індукованої нейтропенії.

Для новонароджених дітей інтервал між введеннями препарату - 72 год, дітям у віці 2-4 тижнів ту ж дозу вводять з інтервалом 48 год. У дітей з порушеннями функції нирок добову дозу препарату слід зменшити (у тій же пропорційній залежності, що й у дорослих) у відповідності зі ступенем вираженості ниркової недостатності.

У хворих літнього віку при відсутності порушень функції нирок слід дотримуватися звичайного режиму дозування препарату. Хворим з нирковою недостатністю (КК менше 50 мл / хв) режим дозування слід скорегувати, як зазначено нижче.

При ХНН спочатку вводиться "ударна" доза 50-400 мг; при КК понад 50 мл / хв призначають звичайну добову дозу, при КК 11-50 мл / хв - 50% рекомендованої дози або звичайну дозу 1 раз на 2 дні; хворим, які знаходяться на гемодіалізі, - 1 дозу після кожного діалізу.

При застосуванні флуконазолу з варфарином збільшується ПВ (в середньому на 12%). У зв'язку з цим рекомендується ретельно стежити за показниками ПВ у хворих, які отримують препарат у поєднанні з кумариновими антикоагулянтами.

Флуконазол збільшує період напіввиведення з плазми пероральних гіпоглікемічних засобів - похідних сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид, толбутамід) у здорових людей.

Спільне застосування Флуконазолу і пероральних гіпоглікемічних засобів у хворих на діабет допускається, однак лікар повинен мати на увазі можливість розвитку гіпоглікемії.

Одночасне застосування Флуконазолу і фенітоїну може призвести до зростання концентрації фенітоїну в плазмі до клінічно значущого ступеня. Тому при необхідності спільного застосування цих препаратів потрібно моніторувати концентрацію фенітоїну з корекцією його дози з метою підтримки рівня препарату в межах терапевтичного інтервалу.

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження AUC на 25% і вкорочення періоду напіввиведення флуконазолу з плазми на 20%. Тому хворим, які отримують одночасно рифампіцин, дозу Флуконазолу доцільно збільшити.

Рекомендується здійснювати контроль концентрації циклоспорину в крові у пацієнтів, які отримують Флуконазол, тому застосування флуконазолу і циклоспорину у хворих з пересадженою ниркою (прийом Флуконазолу в дозі 200 мг / добу) призводить до повільного збільшення концентрації циклоспорину в плазмі.

Хворі, які отримують високі дози теофіліну або у яких є ймовірність розвитку теофілінової інтоксикації, повинні перебувати під наглядом з метою раннього виявлення симптомів передозування теофіліну, тому прийом флуконазолу призводить до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми.

При одночасному застосуванні флуконазолу з терфенадином і цизапридом описані випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизми шлуночкової тахікардії (torsades de points).

Одночасне застосування флуконазолу та гідрохлоротіазиду може призвести до зростання концентрації флуконазолу в плазмі на 40%.

Є повідомлення про взаємодію флуконазолу і рифабутину, що супроводжується підвищенням сироваткових рівнів останнього. При одночасному застосуванні Флуконазолу і рифабутину описані випадки увеїту. Необхідно ретельно спостерігати хворих, які одночасно отримують рифабутин та флуконазол.

У хворих, які отримують комбінацію флуконазолу і зидовудину, спостерігається збільшення концентрації зидовудину, яке викликане зниженням перетворення останнього на його головний метаболіт, тому слід очікувати збільшення побічних ефектів зидовудину.

Підвищує концентрацію мідазоламу, у зв'язку з чим підвищується ризик розвитку психомоторних ефектів (найбільш виражено при застосуванні флуконазолу всередину, ніж в / в).

Підвищує концентрацію такролімусу, у зв'язку з чим зростає ризик нефротоксичної дії.

Лікування необхідно продовжувати до появи клініко-гематологічної ремісії. Передчасне припинення лікування призводить до рецидивів.

У ході лікування необхідно контролювати показники крові, функцію нирок і печінки. При виникненні порушень функцій нирок і печінки слід припинити прийом препарату.

У рідкісних випадках застосування флуконазолу супроводжувалось токсичними змінами печінки, в т.ч. з летальним результатом, головним чином у хворих з серйозними супутніми захворюваннями. У разі гепатотоксичних ефектів, пов'язаних з флуконазолом, не відзначено явної залежності їх від загальної добової дози, тривалості терапії, статі та віку хворого. Гепатотоксична дія флуконазолу зазвичай була оборотною; ознаки її зникали після припинення терапії.

При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов'язані з флуконазолом, препарат слід відмінити.

Хворі СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох препаратів. У тих випадках, коли у хворих з поверхневою грибковою інфекцією розвивається висип і вона розцінюється як виразно пов'язана з флуконазолом, препарат слід відмінити.

При появі висипу у хворих з інвазивними / системними грибковими інфекціями, їх слід ретельно спостерігати і скасувати флуконазол при появі бульозних змін або многоформной еритеми.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі флуконазолу з цизапридом, рифабутином або іншими препаратами, які метаболізуються системою цитохрому Р 450.

У сухому, захищеному від світла місці, при температурі 15-25 ° C.

24 мес.

J Противомикробные препараты для системного применения

J02 Противогрибковые препараты для системного применения

J02A Противогрибковые препараты для системного применения

J02AC Производные триазола

J02AC01 Fluconazole