Флуконазол – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид — эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;

- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный (разноцветный) лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;

- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

розчин для інфузій 2мг / мл; флакон (флакончик) поліетиленовий 100 мл, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; флакон (флакончик) скляний 100 мл, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; флакон (флакончик) скляний 100 мл з підвіскою, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; пляшка (бутель) скляна 100 мл, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; пляшка (бутель) скляна 100 мл з підвіскою, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; флакон (флакончик) темного скла 100 мл, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2мг / мл; флакон (флакончик) темного скла 100 мл з підвіскою, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; пляшка (бутель) темного скла 100 мл, пачка картонна 1;
розчин для інфузій 2 мг / мл; пляшка (бутель) темного скла 100 мл з підвіскою, пачка картонна 1;

Склад

Капсули 1 капс.
флуконазол 50 мг, 150 мг
допоміжні речовини: лактоза моногідрат; крохмаль прежелатинізований; діоксид кремнію колоїдний безводний; магнію стеарат; натріюлаурилсульфат
склад оболонки капсули для 50 мг: титану діоксид Е-171; барвник «Сансет» жовтий Е-110; желатин
склад оболонки капсули для 150 мг: титану діоксид Е-171; барвник «Сансет» жовтий T-110; барвник «Понсо-4R» Е-124; желатин
у блістері 7 (50 мг) або 1 (150 мг) шт .; в пачці картонній 1 блістер.

Протигрибковий засіб, володіє високоспецифічною дією, інгібуючи активність ферментів грибів, залежних від цитохрому P450. Блокує перетворення ланостерола клітин грибів у ергостерол; збільшує проникність клітинної мембрани, порушує її ріст і реплікацію. Флуконазол, будучи високовибірковим для цитохрому P450 грибів, практично не пригнічує ці ферменти в організмі людини (у порівнянні з ітраконазолом, клотримазолом, еконазолом і кетоконазолом меншою мірою пригнічує залежні від цитохрому P450 окислювальні процеси в мікросомах печінки людини).

Не володіє антіадрогенною активністю. Активний при опортуністичних мікозах, у т.ч. викликаних Candida spp. (включаючи генералізовані форми кандидозу на тлі імунодепресії), Cryptococcus neoformans і Coccidioides immitis (включаючи внутрішньочерепні інфекції), Microsporum spp. і Trichophyton spp; при ендемічних мікозах, викликаних Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при імунодепресії).

При вагітності можливо тільки при загрозливих життю тяжких інфекціях, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (адекватних і строго контрольованих досліджень безпеки застосування у вагітних жінок не проводили). Є повідомлення про різні вроджені порушення у немовлят, чиї матері протягом 3 місяців і більше лікувалися високими дозами флуконазолу - 400-800 мг / добу з приводу кокцидіоїдомікоза, хоча причинно-наслідковий зв'язок цих випадків з прийомом флуконазолу неясна.

Категорія дії на плід по FDA - C.

На час лікування слід припинити грудне вигодовування (концентрації флуконазолу в грудному молоці порівняти з плазмовими).

Гіперчутливість, одночасний прийом терфенадину при багаторазовому використанні доз флуконазолу 400 мг і вище; спільне застосування з ЛЗ, які пролонгують інтервал QT і метаболізуються через CYP3A4 (такі як цизаприд, астемізол, хінідин) - див. «Взаємодія».

У пацієнтів, які отримували одноразову дозу при вагінальному кандидозі

При проведенні порівняльних клінічних досліджень в США у пацієнтів з вагінальним кандидозом (n = 448), які отримували одноразову дозу флуконазолу 150 мг, сумарна частота побічних ефектів, можливо пов'язаних з прийомом ліків, склала 26%; у пацієнтів, які отримували препарат порівняння (n = 448) - 16%. Найбільш частими побічними ефектами, пов'язаними з прийомом флуконазолу, були: головний біль (13%), нудота (7%), абдомінальний біль (6%), діарея (3%), диспепсія (1%), запаморочення (1%), збочення смаку (1%). Більшість побічних ефектів було слабкою або помірного ступеня вираженості. Дуже рідко в маркетингових дослідженнях відзначалися ангіоедема та анафілактичні реакції.

У пацієнтів, які отримували багаторазові дози при інших інфекціях

У клінічних випробуваннях приблизно у 16% з 4 048 пацієнтів, які лікувалися флуконазолом протягом 7 і більше днів, відзначалися побічні реакції. Лікування було припинено через виникнення несприятливих ефектів у 1,5%, через відхилення в лабораторних тестах - у 1,3% пацієнтів.

Під час лікування флуконазолом клінічно виражені побічні ефекти більш часто відзначалися у ВІЛ-інфікованих хворих (21%), на відміну від не ВІЛ-інфікованих (13%). Кількість пацієнтів, які припинили лікування через виникнення несприятливих ефектів, було подібним в обох групах (1,5%).

Побічні ефекти, які спостерігалися в клінічних випробуваннях при лікуванні флуконазолом протягом 7 і більше днів більш ніж в 1% випадків і були пов'язані з прийомом ліків (n = 4048): нудота (3,7%), головний біль (1,9% ), шкірний висип (1,8%), блювота (1,7%), абдомінальний біль (1,7%) і діарея (1,5%).

Побічні ефекти, зв'язок яких з лікуванням флуконазолом імовірна: гепатотоксичність, імунологічні реакції.

Гепатотоксичність

Об'єднані дані клінічних випробувань і маркетингового досвіду показують, що лікування флуконазолом супроводжується рідкісними випадками серйозних токсичних реакцій з боку печінки, включаючи летальний результат. Не виявлено очевидного взаємозв'язку флуконазол-асоційованої гепатотоксичності із загальною денною дозою, тривалістю терапії, статтю, віком пацієнтів.

Гепатотоксична дія флуконазолу звичайно (але не завжди) є оборотною, симптоми якої зникають після припинення терапії. Щоб уникнути серйозних реакцій з боку печінки слід ретельно спостерігати пацієнтів, у яких в період терапії флуконазом виявлені порушення функціональних печінкових тестів. Лікування флуконазолом повинно бути припинено при виникненні клінічно виражених симптомів розвитку захворювання печінки, яке може бути пов'язане з лікуванням флуконазолом.

Реакції з боку печінки можуть мати різну вираженість: від невеликого транзиторного підвищення рівня печінкових трансаміназ до клінічно вираженого гепатиту, холестазу, фульмінантної печінкової недостатності, включаючи летальний результат. Випадки фатальних печінкових реакцій були в головним чином у пацієнтів, страждаючих тяжким основним захворюванням (СНІД, пухлинні захворювання) і часто отримують полімедікаментозную терапію.

У двох порівняльних випробуваннях оцінки ефективності флуконазолу відносно запобігання рецидивам криптококового менінгіту було виявлено статистично значуще підвищення медіани рівнів АСТ від базового. Підвищення рівня трансаміназ сироватки більш ніж в 8 разів вище верхньої межі норми було відзначено приблизно у 1% пацієнтів, які лікувалися флуконазолом. Ці випадки спостерігалися у пацієнтів з тяжким основним захворюванням (СНІД, злоякісні новоутворення), більшість з яких отримували множинну супутню лікарську терапію, включаючи багато ЛЗ з відомою гепатотоксичностью.

Частота підвищення рівня трансаміназ була вищою у пацієнтів, які отримували одночасно з флуконазолом одне або більше з таких засобів: ріфампін, фенітоїн, ізоніазид, вальпроєва кислота, пероральні гіпоглікемічні засоби - похідні сульфонілсечовини.

Імунологічні реакції: повідомлялося про поодинокі випадки анафілаксії.

Побічні ефекти, зв'язок яких з лікуванням флуконазолом не встановлена.

З боку ЦНС: судоми.

Дерматологічні: ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз; алопеція.

Ексфоліативні шкірні захворювання при лікуванні флуконазолом розвивалися рідко, у пацієнтів з серйозними основними захворюваннями (СНІД, пухлинні захворювання) рідко вони мали фатальний результат. Якщо на тлі лікування флуконазолом проявляються шкірні симптоми, потрібне ретельне спостереження хворого і при наростанні симптоматики лікування флуконазолом необхідно припинити.

Гематопоетичні і лімфатичні: лейкопенія, включаючи нейтропенію та агранулоцитоз, тромбоцитопенія.

Метаболічні: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.

Побічні дії, що спостерігалися у дітей

При проведенні клінічних випробувань Фази 2 і 3 в США і Європі у 577 пацієнтів у віці 1 день-17 років, які лікувалися флуконазолом в дозах до 15 мг / кг / добу аж до 1616 днів, побічні ефекти у дітей спостерігалися в 13% випадків; у пацієнтів, які отримували препарат порівняння (n = 451) - у 9% випадків. Найбільш загальними зазначеними побічними ефектами були наступні: блювота (5,4%), абдомінальний біль (2,8%), нудота (2,3%), діарея (2,1%). Лікування було припинено через виникнення несприятливих ефектів у 2,3% пацієнтів, через відхилення в лабораторних тестах (в більшості випадків - підвищення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази) - у 1,4% пацієнтів.

Всередину, в / в крапельно (зі швидкістю не більше 20 мг / хв). Дорослим, при криптококових інфекціях, кандидемії, дисемінованому кандидозі, ін. Інвазивних кандидозних інфекціях в 1 день призначають 400 мг, потім - по 200-400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної реакції (при криптококових менінгітах становить мінімум 6-8 тижні).

Для профілактики криптококового менінгіту у хворих на СНІД терапію в дозі 200 мг / добу можна продовжувати тривалий час. При орофарингеальному кандидозі - 50-100 мг 1 раз на добу протягом 7-10 днів, у хворих з імунодепресією - 14 днів і більше. Для профілактики рецидивів орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинної терапії - по 150 мг 1 раз на тиждень.

При атрофічному пероральному кандидозі, пов'язаному з носінням зубних протезів, - 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів у поєднанні з місцевими антисептичними ЛЗ для обробки протеза.

При ін. Кандидозах слизових оболонок (за винятком генітального кандидозу) - 50-100 мг / добу, тривалість лікування - 14-30 днів. При вагінальному кандидозі - 150 мг одноразово, всередину. Для зниження частоти рецидивів використовують 1 раз на місяць по 150 мг протягом 4-12 міс, іноді може знадобитися більш часте застосування.

При баланіті, спричиненому Candida, - 150 мг / добу одноразово. Для профілактики кандидозу рекомендована доза - 50-400 мг / добу залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.

За наявності високого ризику генералізованої інфекції, наприклад у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією, рекомендована доза - 400 мг / добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваного появи нейтропенії; після підвищення числа нейтрофілів понад 1 тис. / мкл лікування продовжують ще протягом 7 діб.

При ураженнях шкіри, включаючи мікози стоп, шкіри пахової ділянки кандидозах - 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу, тривалість лікування - 2-4 тижнів (до 6 тижнів при мікозах стоп).

При лишаї - 300 мг 1 раз на тиждень протягом 2 тижнів, деяким хворим потрібна третя доза 300 мг на тиждень, у той час як в частині випадків виявляється достатнім одноразовий прийом 300-400 мг; альтернативної схемою лікування є застосування по 50 мг 1 раз на день протягом 2-4 тижнів.

При оніхомікозі - 150 мг 1 раз на тиждень; лікування триває до зміни інфікованого нігтя. Для повторного росту нігтів на пальцях рук і стоп в нормі потрібно 3-6 міс і 6-12 міс відповідно.

При глибоких ендемічних мікозах - 200-400 мг / добу протягом до 2 років. Тривалість терапії визначають індивідуально; вона може становити 11-24 міс при кокцидіоїдомікозі, 2-17 міс - при паракокцідіоідомікозі, 1-16 міс - при споротрихозі і 3-17 міс - при гістоплазмозі. У дітей, як і при подібних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, яка б перевищувала таку у дорослих.

Препарат застосовують щодня 1 раз на добу (використовують спеціальні лікарські форми для дітей).

Дітям при кандидозі стравоходу призначають 3 мг / кг / добу одноразово протягом не менше 3 тижнів і протягом 2 тижнів після регресії симптомів; при кандидозі слизових оболонок - 3 мг / кг / добу одноразово протягом не менше 3 тижнів; при лікуванні генералізованого кандидозу та криптококових інфекції (у т.ч. менінгіту) - 6-12 мг / кг / добу протягом 10-12 тижнів (до лабораторного підтвердження відсутності збудників в лікворі).

Для профілактики грибкових інфекцій у дітей зі зниженим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов'язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, - 3-12 мг / кг / добу залежно від вираженості та тривалості збереження індукованої нейтропенії. Для новонароджених дітей інтервал між введеннями препарату - 72 год, дітям у віці 2-4 тижнів ту ж дозу вводять з інтервалом 48 год.

У дітей з порушеннями функції нирок добову дозу препарату слід зменшити (у тій же пропорційній залежності, що й у дорослих) у відповідності зі ступенем вираженості ниркової недостатності. У хворих літнього віку при відсутності порушень функції нирок слід дотримуватися звичайного режиму дозування препарату.

Хворим з нирковою недостатністю (КК менше 50 мл / хв) режим дозування слід скорегувати, як зазначено нижче.

При ХНН спочатку вводиться "ударна" доза 50-400 мг; при КК понад 50 мл / хв призначають звичайну добову дозу, при КК 11-50 мл / хв - 50% рекомендованої дози або звичайну дозу 1 раз на 2 дні; хворим, які знаходяться на гемодіалізі, - 1 дозу після кожного діалізу.

Підвищує ефективність кумаринових антикоагулянтів (збільшення протромбінового часу; варфарину - в середньому на 12%), концентрацію зидовудину (збільшення побічних ефектів зидовудину), циклоспорину, рифабутину (при одночасному застосуванні описані випадки увеїту) і фенітоїну в клінічно значущого ступеня (при одночасному застосуванні необхідний контроль концентрації фенітоїну в плазмі). Подовжує T1 / 2 теофіліну і збільшує ризик розвитку інтоксикації (необхідна корекція його дози).

При одночасному прийомі з похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид і толбутамід) слід періодично контролювати концентрацію глюкози в крові і, якщо необхідно, проводити корекцію дози гіпоглікемічних ЛЗ (тому флуконазол подовжує T1 / 2). Гідрохлортіазид збільшує концентрацію флуконазолу в плазмі на 40%, рифампіцин зменшує T1 / 2 на 20% і AUC - на 25%. Терфенадин і цизаприд підвищують ризик виникнення аритмій, включаючи пароксизми шлуночкової тахікардії (torsades de pointes).

У пацієнтів з порушенням функції нирок (при Cl креатиніну менше 50 мл / хв) режим дозування слід скорегувати; при одноразовому прийомі зміна дози не потрібна.

Новонародженим в перші 2 тижні життя призначають у тій же дозі (мг / кг), що і для дітей більш старшого віку, але з інтервалом 72 год; у віці 3-4 тижнів - у тій же дозі з інтервалом 48 год.

В ході лікування необхідно ретельно контролювати показники периферичної крові та функції печінки. При появі ознак гепатотоксичності, висипу, бульозних змін, многоформной еритеми терапію слід відмінити.

Лікування флуконазолом можна починати до отримання результатів посіву та інших лабораторних аналізів, але після отримання результатів цих досліджень терапію необхідно змінити відповідним чином.

Лікування необхідно продовжувати до появи клінічної / гематологічної ремісії (винятком є гострий вагінальний кандидоз). Передчасне припинення лікування призводить до рецидивів.

У захищеному від світла місці, при температурі нижче 30 ° C.

36 мес.

J Противомикробные препараты для системного применения

J02 Противогрибковые препараты для системного применения

J02A Противогрибковые препараты для системного применения

J02AC Производные триазола

J02AC01 Fluconazole