Таксол – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что нарушает нормальный процесс динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных «звезд» микротрубочек во время митоза.

Рак яичников: терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Рак молочной железы: адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда.

Немелкоклеточный рак легкого: терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения.

Саркома Капоши у больных СПИДом: терапия 2-й линии.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл; флакон (флакончик) 16.7 мл, пачка картонная 1;

концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл; флакон (флакончик) 5 мл, пачка картонная 1;

концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл; флакон (флакончик) 16.7 мл, пачка картонная 1;

концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл; флакон (флакончик) 5 мл, пачка картонная 1;

Концентрация паклитаксела в плазме крови после в/в введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч. При инфузии в течение 3 ч фармакокинетика с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м2 ) Сmax и AUC0-∞ повышались на 75 и 81% соответственно.

При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89–98% препарата находится в связанном состоянии. Циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм у человека не исследован до конца. От 1,3 до 12,6% введенной дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. T1/2 составляет 3–52,7 ч. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, основным механизмом метаболизма является биотрансформация в печени и выделение с желчью. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасовой инфузии формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.

Тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент, входящий в состав препарата, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло; при беременности и в период кормления грудью, у больных с солидными опухолями при исходном содержании нейтрофилов менее 1500/мм3, а также у больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, при исходном (или зарегистрированном в процессе лечения) содержании нейтрофилов менее 1000/мм3.

При использовании комбинации Таксола с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата по сравнению с его применением в виде монотерапии.

Со стороны костно-мозгового кроветворения: подавление функции костного мозга было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу Таксола.

Нейтропения, зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности инфузии, наблюдается у 90% больных. Выраженная нейтропения (менее <500 клеток/мм3 крови) — приблизительно у половины пациентов, при этом у трети она сопровождается повышением температуры. Инфекционные осложнения отмечались у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит.

Тромбоцитопения зафиксирована у 20% больных. У 7% больных минимальное содержание тромбоцитов снижалось до уровня менее 50000/мм3 крови.

Анемия наблюдалась у 78% больных, но имела тяжелый характер (гемоглобин менее 8 г/дл) только у 16% больных. Частота и тяжесть анемии зависели от исходного уровня гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата паклитаксела.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костно-мозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение. Поэтому таким больным требуются более низкие дозы и поддерживающая терапия.

Реакции повышенной чувствительности: частота и тяжесть реакций повышенной чувствительности не зависели от дозы или режима введения препарата. Выраженные реакции повышенной чувствительности — артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница — отмечались менее чем в 1% случаев. У 41% больных наблюдались незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявлявшиеся в виде приливов крови к лицу, сыпи, артериальной гипотензии, одышки, тахикардии и артериальной гипертензии, которые не требовали терапевтического вмешательства и не мешали продолжению лечения паклитакселом. Сообщалось о единичных случаях озноба и болях в спине, которые также были отнесены к реакциям повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия или гипертензия и брадикардия обычно отмечаются во время введения препарата. Выраженность этих симптомов обычно была незначительной, терапевтического вмешательства не требовалось. Во время первого часа инфузии паклитаксела рекомендован частый контроль за жизненно важными функциями организма. В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ. В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, и указанные изменения или не были клинически значимыми, или имели минимальное клиническое значение. У одного больного (менее 1%) во время лечения паклитакселом была зарегистрирована артериальная гипертензия. Кроме того, у двух больных (менее 1%) наблюдались серьезные тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит). Клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки) отмечались менее чем у 1% больных. На ранних стадиях клинических испытаний, проводившихся с различными дозировками и схемами вливания препарата, у 2% больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно, связанные с паклитакселом, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV блокаду и обморок.

Со стороны дыхательной системы: в редких случаях сообщалось об интерстициальной пневмонии, легочном фиброзе и эмболии легочной артерии, а также о лучевом пневмоните у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, и только в 1% случаев служила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Сенсорная симптоматика обычно улучшалась или разрешалась в пределах нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующие нейропатии вследствие ранее проводившегося лечения не являются противопоказанием для лечения паклитакселом.

Сообщалось о судорожных припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, атаксии, энцефалопатии, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, приводившей к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия или миалгия отмечались у 60% больных и носили тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения препарата Таксол® и прекращались в течение нескольких дней.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота/понос и мукозиты отмечались у 52, 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Со стороны функции печени: увеличение значений АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19, 22 и 7% больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения.

Со стороны мочеполовой системы: у пяти больных саркомой Капоши при лечении препаратом Таксол® развились явления почечной токсичности III или IV степени тяжести. Одному больному с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию IV степени потребовалось прекращение лечения. У остальных больных отмечалась почечная недостаточность с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.

Реакции в месте в/в инъекции: возможны местные отеки, болевые ощущения, эритема, индурация; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты. Также может отмечаться пигментация кожи. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.

Со стороны кожных покровов: алопеция наблюдалась почти у всех больных. Нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа встречались редко (2%). Наблюдались транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу, макулопапулезная сыпь и зуд.

Прочие побочные реакции: астения и общее недомогание.

В/в, капельно.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов. Например 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Таксол® или 20 мг дексаметазона в/в примерно за 30–60 мин до введения препарата Таксол®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30–60 мин до введения препарата Таксол®.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Рак яичников:

Терапия первой линии: рекомендованная доза Таксола® составляет 175 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м2 путем 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2, интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

Терапия второй линии: в режиме монотерапии в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Таксол® вводится в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии. Всего рекомендуется проведение 4 курсов терапии с интервалом 3 нед.

Терапия первой линии:

- монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед;

- комбинированная терапия: при использовании препарата в комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Таксола® составляет 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед. Начинать применение Таксола® можно на следующий день, после введения больному первой дозы трастузумаба или, при хорошей переносимости, в день применения трастузумаба; при использовании препарата в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) Таксол® применяют в дозе 220 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед. Начинать применение Таксола® следует через 24 ч после применения доксорубицина.

Терапия второй линии для лечения больных с метастазирующим заболеванием после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, — 175 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легких:

В режиме комбинированной терапии рекомендованная доза препарата составляет 175 мг/м2 путем 3-часовой в/в инфузии или 135 мг/м2 путем 24-часовой инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2, интервал между курсами лечения должен составлять 3 нед.

В режиме монотерапии рекомендованная доза препарата составляет от 175 мг/м2 до 225 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед.

Саркома Капоши у больных СПИДом:

Терапия второй линии — рекомендованная доза Таксола® составляет 135 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 нед или 100 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 2 нед.

В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИДа, рекомендуется:

1) уменьшить пероральную дозу дексаметазона (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг;

2) вводить Таксол® только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови;

3) больным с тяжелой нейтропенией (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) при последующих курсах уменьшить дозу Таксола® на 20%;

4) по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический фактор роста (Г-КСФ).

Правила приготовления раствора для инфузий

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Таксол® следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор — не более 0,22 мк).

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Противоядия для применения в случае передозировки Таксола® неизвестны.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. По данным клинических исследований, более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдались при введении препарата Таксол® после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол® перед цисплатином).

Метаболизм паклитаксела катализируется изоэнзимами цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Таксол® и известных субстратов или ингибиторов этих изоэнзимов. Было показано, что метаболизм паклитаксела in vitro подавляется такими препаратами, как кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, дексаметазон, циклоспорин, тенипозид, этопозид и винкристин. Однако использованные в экспериментах концентрации превышали обнаруживаемые in vivo после введения нормальных терапевтических доз. Тестостерон, 17альфа-этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин, специфический ингибитор CYP2C8 — также подавляли образование 6альфа-гидроксипаклитаксела in vitro. В результате взаимодействия с субстратами, индукторами или ингибиторами CYP2C8 и/или CYP3A4 фармакокинетика паклитаксела in vivo также может быть изменена.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином отмечались побочные эффекты, связанные с последовательностью введения этих препаратов. При введении первым препарата Таксол® (Таксол® вводился в течение 24 ч, доксорубицин — в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. При применении Таксола® в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в сыворотке. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол® в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов, не отмечалось.

Таксол® следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм). Во время моделированного введения раствора через трубку для в/в вливания со встроенным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.

Таксол® необходимо применять под руководством врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

При использовании Таксола® в комбинации с цисплатином сначала следует вводить Таксол®, а затем цисплатин.

Выраженные реакции повышенной чувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались примерно у 2% больных, получавших Таксол® после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы представляют собой гистаминопосредованные реакции. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить Таксол® повторно недопустимо.

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо через короткие промежутки времени определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1500/мм3 крови (не менее 1000/мм3 крови при саркоме Капоши). При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мм3 крови) дозу препарата Таксол® в последующих курсах рекомендуется снижать на 20%.

Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При их появлении в ходе лечения Таксолом® необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца. Остальным больным рекомендуется проводить наблюдение за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения Таксола®.

Периферическая нейропатия развивается часто и обычно носит умеренный характер. В случаях выраженной периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу Таксола® рекомендуется снизить на 20%.

Безопасность и эффективность Таксола® у детей не установлена.

При работе с Таксолом, как и с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые оболочки — промыть их водой, при попадании на кожу — водой с мылом.

При приготовлении, хранении и введении Таксола следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Приготовленные растворы стабильны не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при температуре приблизительно 25 °C в условиях комнатного освещения. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 15–30 °C. Замораживание не влияет на качество препарата. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

24 мес.

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01C Алкалоиды растительного происхождения

L01CD Таксоиды

L01CD01 Paclitaxel