Кеппра – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные GABA-агонистом бикукулином, и возбуждение глютаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении следующих состояний:

парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет со вновь диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении следующих состояний:

парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет (для раствора для приема внутрь — старше 1 мес), страдающих эпилепсией;

миоклонические судороги у взрослых и у подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Лекарственная форма «концентрат для инфузий» может использоваться в качестве временной альтернативы при невозможности приема пероральных форм препарата.

концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/мл; флакон (флакончик) темного стекла 5 мл, упаковка контурная ячейковая 5, пачка картонная 2;
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мл
активное вещество:
леветирацетам 500 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат — 8,2 мг; натрия хлорид — 45 мг; уксусная кислота 10% — до достижения рН 5,5; вода для инъекций — до получения 5 мл
в упаковке контурной ячейковой 5 флаконов темного стекла по 5 мл; в пачке картонной 2 упаковки.

Леветирацетам — активное вещество препарата Кеппра® — является производным пирролидона (S-энантиомера-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Исследование in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и р-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на ГАМК и на глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция).

Доза леветирацетама 1500 мг при в/в введении биоэквивалентна дозе 1500 мг, принятой внутрь в виде таблеток.

Леветирацетам — хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. Фармакинетический профиль — линейный с низкой вариабельностью и сопоставим у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Временные параметры независимого фармакокинетического профиля леветирацетама подтверждены в/в введением 1500 мг (2 раза в день) в течение 4 дней. Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из ЖКТ. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Полнота всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижается. Биодоступность составляет примерно 100%. Cmax достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл; после в/в однократного введения 1500 мг Cmax достигалась через 15 мин и составляла (51±19) мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 сут при двукратном приеме препарата.

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, Сmax достигается через 0,5–1 ч.

Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм. Основным метаболическим путем (24 % от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

Выведение. Т1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет (7±1) ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

У пациентов пожилого возраста Т1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов.

В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Т1/2 у детей после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5–6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Общие для всех лекарственных форм

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат не следует назначать при беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание на время приема препарата следует прекратить.

Для концентрата дополнительно

Однако если лечение леветирацетамом необходимо в период кормления, соотношение риск для ребенка и польза лечения для матери должно быть тщательно взвешено относительно важности кормления.

Пациентам с почечной недостаточностью дозу подбирают индивидуально в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице.

Почечная недостаточность Клиренс креатинина (мл/мин) Доза и кратность приема
Норма >80 500-1500 мг 2 раза/сут
Легкая степень 50-79 500-1000 мг 2 раза/сут
Средняя степень 30-49 250-750 мг 2 раза/сут
Тяжелая степень <30 250-500 мг 2 раза/сут
Терминальная стадия на фоне гемодиализа* - 500-1000 мг 1 раз/сут**
* в первый день лечения препаратом Кеппра рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** после диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг

При легких и умеренных нарушениях функции печени коррекции дозы не требуется.

- повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;
- нарушение толерантности к фруктозе (раствор для приема внутрь);
- детский возраст до 4 лет — для таблеток и до 1 мес — для раствора для приема внутрь (безопасность и эффективность препарата не установлены).

С осторожностью: пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); тяжелые нарушения функции печени (для концентрата — в стадии декомпенсации); почечная недостаточность.

Общие для всех лекарственных форм

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10).

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, утомляемость, астения; часто — амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, расстройства личности, нарушение мышления; отдельные сообщения — парастезии, поведенческие расстройства, тревога, гневливость, спутанность сознания, галлюцинации, психотические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные намерения.

Со стороны органа зрения: часто — диплопия, нарушение четкости зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто — усиление кашля, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, повышение массы тела; отдельные сообщения — панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов: часто — кожная сыпь, экзема, зуд; отдельные сообщения — алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата); отдельные сообщения — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Изменения лабораторных показателей: часто — тромбоцитопения; отдельные сообщения — лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением костного мозга), изменение функциональных проб печени.

Прочие: отдельные сообщения — инфекции, миалгия, вертиго, случайные повреждения.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи, 2 раза в сутки. Взрослым и подросткам старше 16 лет начальная доза - 500 мг 2 раза в сутки, с первого дня лечения. В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до 1500 мг 2 раза в сутки (увеличение дозы на 500 мг возможно каждые 2-4 нед). Пожилым лицам и больным с ХПН рекомендуется индивидуальный подбор дозы. При нормальной функции почек и КК более 80 мл/мин рекомендуемая доза и частота приема - от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки, при легкой степени почечной недостаточности и КК 50-79 мл/мин - от 0.5 до 1 г 2 раза в сутки, при средней степени почечной недостаточности и КК 30-49 мл/мин - от 250 до 750 мг 2 раза в сутки, при тяжелой степени почечной недостаточности и КК менее 30 мл/мин - от 250 до 500 мг 2 раза в сутки. При терминальной стадии ХПН - от 0.5 до 1 г 1 раз в сутки, после диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг. Пациентам, находящимся на диализе, в первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг. При тяжелых нарушениях функции печени и КК менее 70 мл/мин - снижение суточной потребляемой дозы на 50%.

Симптомы: сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).

Леветирацетам не взаимодействует с противосудорожными препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон).

Леветирацетам в суточной дозе 1 г не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

Леветирацетам в суточной дозе 2 г не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

При совместном приеме с топираматом выше вероятность развития анорексии.

Полнота всасывания леветирацетама не меняется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут каждые 2 недели.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Раствор для приема внутрь содержит мальтитол, поэтому пациентам с нарушением толерантности к фруктозе прием препарата Кеппра® в соответствующей лекарственной форме противопоказан.

Использование в педиатрии

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата Кеппра® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны ЦНС в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

24 мес.

N Нервная система

N03 Противоэпилептические препараты

N03A Противоэпилептические препараты

N03AX Прочие противоэпилептические препараты

N03AX14 Леветирацетам