Патогенез врожденных пороков развития

Формирование врожденных пороков - результат отклонений от нормального развития особи. Такое развитие происходит на протяжении длительного отрезка времени и осуществляется благодаря цепи последовательных и связанных друг с другом событий. Единый процесс индивидуального развития можно представить основными этапами:

• гаметогенез,
• оплодотворение,
• эмбриональный морфогенез,
• постэмбриональное развитие.

Основным содержанием гаметогенеза (образования половых клеток), по образному выражению С. Raven, является «кодирование морфогенетической информации», в процессе реализации которой из одноклеточного зародыша (зиготы) развивается многоклеточный организм. Морфогенетическую информацию несут ядерные гены, локализованные в хромосомах гамет (генотипическая информация), и цитоплазматические факторы -белки цитоплазмы (цитоплазматическая информация). Оба вида информации образуют единую ядерно-цитоплазматическую систему, обусловливающую развитие организма.

Эмбриональный морфогенез, т. е. формирование морфологических структур эмбриона, включает эмбриональный гистогенез - возникновение специализированных тканей из малодифференцированных клеток эмбрионального зачатка, и органогенез - развитие органов и систем организма. Эмбриональный морфогенез осуществляется при взаимодействии генома зародыша и организма матери, в особенности ее гормональной и иммунной систем, и связан с процессами размножения, роста, миграции, дифференциации и отмирания клеток и формообразованием органов и тканей.

Эти процессы контролируются сложным взаимодействием генетических, эпигеномиых и внешних факторов, определяющим в конечном итоге временную и пространственную последовательность экспрессии генов и тем самым цитодифференциров-ку и морфогенез. Включение одних н выключение других генов происходит на протяжении всего эмбриогенеза. Соответственно этим процессам изменяются временные структуры зародыша, которых в течение эмбриогенеза насчитываются сотни, и формируются они иа внутриклеточном, клеточном, экстраклеточном, тканевом, межтканевом, органном и межорганном уровнях. Нарушение любого из вышеперечисленных механизмов в дискретном процессе эмбриогенеза влечет за собой отклонение от нормального развития и, следовательно, может реализоваться во врожденный порок. На внутриклеточном уровне к «пусковым» механнзмам нарушения развития относятся изменения молекулярных процессов, вовлеченных в репликацию изменения путей биосинтеза и белкового питания зародышей, нарушения энергетического обмена и других интимных механизмов, определяюших жизнедеятельность клеток

К основным клеточным механизмам тератогенеза относятся изменения размножения, миграции и дифференцировки.

Нарушения размножения в основном связаны со снижением митотической активности клеток и проявляются торможением прелиферативной активности клеток вплоть до полной ее остановки. Результатом таких изменений могут быть гипоплазия или аплазия любого органа или части его, а также нарушение слияния друг с другом отдельных эмбриональных структур, формирующих орган, поскольку слияние происходит в строго определенные периоды.

В результате низкой пролиферативной активности контакт между эмбриональными структурами нарушается (опаздывает). Такой механизм, очевидно, лежит в основе многих дизрафий (некоторые расщелины губы, неба, спинномозговые грыжи). Таким образом, любой фактор (генетический или средовый), способный снижать митотическую активность в ходе эмбриогенеза (например, ингибиторы синтеза ДНК, хлоридин, дефицит кислорода в клетках и тканях, вирус краснухи, числовые аберрации хромосом), может привести к развитию врожденного порока. В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетсротопии, агенезии и другие пороки. В эксперименте, проведенном на крысах с введением им избыточного количества витамина А, показано, что тяжелые симметричные расщелины лица образуются в результате нарушения миграции клеток пейроэктодермального гребня в эмбриональные верхнечелюстные отростки. При большинстве хромосомных болезней в белом веществе головного мозга находят гетеротопию нейронов, обусловленную нарушением процессов миграции. С нарушением миграции связывают происхождение синдромов Робинова и Ди-Джорджи.

Дифференциация, т. е. образование разнородных клеток, тканей и органов из однородного эмбрионального зачатка, последовательно происходит в течение всего эмбриогенеза. Такая дифференциация может прекратиться на любом этапе развития, что повлечет за собой рост бесформенной массы недифференцированных клеток (как это наблюдается у ранних аборту-сов), агенезию органа или системы органов, их морфологическую и функциональную незрелость, а также персистироваиие. эмбриональных структур. Ключевые позиции в специализации клеток занимает дифференциальная активность генов в результате которой в разные фазы эмбриогенеза синтезируются специфические для каждой стадии изоферменты, с которыми в основном и связана индукция клеток и тканей в определенном направлении. В этом процессе участвуют как минимум два объекта - донор фермента или гормона и реципиент их. Нарушение развития может возникать как при недостаточной функции или отсутствии генов и клеток-продуцентов этих веществ, так и при изменениях в клетках-мишенях. Например, отсутствие активности к андрогену в клетках-мишенях зачатков мужских половых органов, обусловленной рецепторами, способными «узнавать» соответствующий гормон, приводит к различным порокам этих органов. Отсутствие тестикуляриых гормонов у плодов с генетическим мужским полом приводит к развитию половых органов по женскому типу.

К экстраклеточным факторам регуляции эмбриогенеза относятся компоненты экстраклеточного матрикса - гликозамино-гликаны, протеогликаны, коллагеновые белки, фиброиектин, участвующие во всех процессах органогенеза. Нарушения нормального функционирования компонентов экстраклеточного матрикса могут быть обусловлены генетическими и тератогенными факторами. Например, такие химические тератогены, как салицилаты и аминоникотин, талидомид и дилантин, соответственно нарушающие синтез и процессинг протеогликанов и коллагена, обусловливают ряд пороков конечностей, сердца, глаз, неба.

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относятся гибель отдельных клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, отмираклгих в ходе нормального эмбриогенеза, а также нарушение адгезии тканей. Физиологическая гибель клеток происходит под влиянием лизосомальных ферментов во многих органах в процессе их окончательного формирования. Такая «запрограммированная» (первичная) гибель клеток наблюдается при слиянии первичных анатомических структур (например, небных отростков, мышечно-эндокардиальных выступов), реканализации кишечной трубки, открытии естественных отверстий или, например, при регрессии межпальцевых перепонок при формировании пальцев. В ряде случаев наблюдается избыточный распад клеток, что может привести к некоторым дисмелиям, дефектам перегородок сердца, свищам. Вторичная гибель клеток и тканей связана с циркуляторными расстройствами (тромбоз сосудов, их сдавление, кровоизлияния) или непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора, например вируса краснухи.

Задержка физиологического распада клеток или замедление рассасывания их вследствие недостаточной макрофагальной реакции или нарушений функций компонентов экстраклеточного матрикса могут приводить к синдактилии, атрезиям, смещению устья аорты, сочетающемуся с дефектом межжелудочковой перегородки. Сходной по механизму является замедленная инволюция некоторых эмбриональных структур, например удлинение времени функционирования апикального эктодермального гребня, приводящая к развитию преаксиальной полидактилии.

Нарушение механизма адгезии, т. е. процессов «склеивания», «удержания» и «срастания» эмбриональных структур, может привести к развитию порока даже в тех случаях, когда пролиферация тканей и рост эмбриональных структур органов были нормальными. Нарушение механизма адгезии как и недостаточно активная пролиферация лежат в основе многих пороков типа дизрафий (например, пороки, связанные с незакрытием нервной трубки).

Врожденные пороки после окончания основного органогенеза - это главным образом остановка в развитии (например, гипоплазии), задержка перемещения органа на место окончательной его локализации (тазовая почка, крипторхизм), вторичные изменения, связанные со сдавлением (например, деформация конечностей при маловодий, амниотические перетяжки) .

Прогрессивную роль в понимании патогенеза н в установлении причин врожденных пороков сыграло учение С. Stockard и П. Г. Светлова (1937, 1960) о критических периодах , а также учение Е. Schwalbe о тератогенетических терминационных периодах. Эти периоды часто отождествляются, что неверно. Под термином «критические периоды», введенным в научную литературу в 1897 г. П. И. Броуновым, понимают периоды в эмбриогенезе, отличающиеся повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию факторов внешней среды. У млекопитающих критические периоды совпадают с периодами имплантации и плацентации. Первый критический период у человека приходится на конец 1 - й - начало 2-й недели беременности. Воздействие повреждающего фактора в это время в основном приводит к гибели зародыша. Второй период охватывает 3-6-ю недели, когда аналогичный фактор чаше индуцирует порок развития.

Критические периоды совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и связаны в основном с периодичностью проявлений морфологической активности ядер.

Под термином тератогенетический терминационный период понимают предельный срок (от лат. terminus - предел, граница), в течение которого повреждающие факторы могут вызывать порок развития. Поскольку тератогенный фактор может привести к развитию порока лишь в том случае, если он действовал до окончания формирования органа, а формирование органов (тем более различных пороков) не совпадает во времени, каждый порок имеет свой терминационный период.