Рак эндометрия: симптомы, лечение, прогноз

Рак эндометрия является наиболее частым типом гинекологического рака и четвертым по частоте раком у женщин в большинстве стран мира (после рака молочной железы, толстой кишки и легких). Только в США ежегодно выявляют 35 тысяч новых случаев рака эндометрия, и 6000 женщин с этим заболеванием умирают. Кроме того, в течение последних десятилетий имеет место рост частоты рака эндометрия.

Относительно благоприятным фактором является то, что рак эндометрия имеет ранние симптомы и может быть точно диагностирован. Рак эндометрия занимает третье место среди причин смертности от гинекологического рака (после рака яичников и шейки матки).

• Факторы риска рака эндометрия
• Патогенез
• Прогностические факторы
• Симптомы рака эндометрия
• Диагностика рака эндометрия
• Лечение
• Прогноз

Факторы риска рака эндометрия

Рак эндометрия считают «эстрогензависимых» видом рака вследствие наличия сильной корреляции между воздействием экзогенных эстрогенов при отсутствии прогестерона и развитием рака эндометрия. Доказано, что ожирение, хроническая ановуляция, раннее менархе, малое количество родов и поздняя менопауза (после 50 лет) связаны с увеличением риска рака эндометрия. Эти же факторы увеличивают также риск гиперплазии эндометрия. Степень риска прогрессии гиперплазии эндометрия в рак эндометрия зависит от типа гиперплазии.

Наибольший риск прогрессии в рак (29% случаев при отсутствии лечения) имеет атипичная сложная гиперплазия эндометрия. Атипичная гиперплазия эндометрия имеет черты клеточной атипии (увеличение ядер, их неправильная форма, гиперхромазией, увеличение митозов и т.п.).

Другие факторы риска включают сахарный диабет, гипертензию, наличие рака молочной железы или рака яичников, отягощенный семейный анамнез по раку эндометрия. Но эти факторы риска могут быть связаны с ожирением. С другой стороны, применение комбинированных оральных контрацептивов может предотвратить развитие рака эндометрия у женщин, принимавших КОК в течение не менее 12 мес.

Но, несмотря на известные факторы риска, эффективный скрининг рака эндометрия отсутствует. Ни цитологическое исследование по Папаниколау, ни биопсия эндометрия не могут считаться скрининговыми методами диагностики рака эндометрия. Некоторые специалисты предлагают как скрининговый тест рака эндометрия в постменопаузе определения толщины эндометрия по данным ультрасонографии — толщина эндометрия у женщин в постменопаузе не должна превышать 4 мм.

Эпидемиология

Рак эндометрия возникает у женщин в пременопаузе (25%) и постменопаузе (75% случаев). Средний возраст пациенток с раком эндометрия составляет 61 год, хотя заболевание нередко манифестирует в 50-59 лет. Большинство случаев рака эндометрия оказываются на ранних стадиях и имеют низкую степень градации, сопровождается более благоприятным прогнозом и меньшей смертностью больных.

Патогенез

Выделяют два разных патогенетических варианта рака эндометрия. Наиболее частым является рак эндометрия в молодых женщин в перименопаузе с наличием в анамнезе хронического эстрогенного воздействия. Этот тип рака получил название эстрогензависимого рака эндометрия (первый патогенетический вариант), который возникает путем прогрессии гиперплазии эндометрия. Такие опухоли обычно является высокодифференцированными и имеют благоприятный прогноз.

Второй патогенетический вариант рака эндометрия относится к эстрогеннезависимому типу. Этот тип рака обычно не ассоциируется с гиперплазией эндометрия и чаще возникает у старших худощавых женщин в постменопаузе. Этот рак менее дифференцирован и имеет прогноз несколько хуже.

Наиболее частым типом рака эндометрия является аденокарцинома (эндометриоидная аденокарцинома в 80% случаев). Другие типы рака эндометрия включают муцинозный (5%), светлоклеточный (5%), папиллярный серозный (4%) и плоскоклеточный рак (1%). Инвазивная аденокарцинома чаще возникает вследствие пролиферации железистых клеток эндометрия, чем его стромальной пролиферации. Степень аномалий этих железистых клеток составляет основу Гистопатологические градации опухоли.
Метастатическое поражение эндометрия может иметь место при опухолях молочной железы, яичников, желудка, толстой кишки и поджелудочной железы. Около 3% случаев рака тела матки представлены саркомами, в частности саркомами эндометрия стромы и злокачественными смешанными мюллеровых опухолями.

Онкогенез. Около 20% случаев рака эндометрия имеют увеличение содержания ДНК в опухолевых клетках (анеуплоидия). Микросателлитная ДНК нестабильность имеет место в 20% случаев рака эндометрия, которые обычно относятся к первому патогенетического варианта и имеют лучший прогноз.

Прогностические факторы

Определяющим фактором прогноза рака эндометрия является стадия заболевания. Младшие пациентки обычно имеют лучший прогноз, чем больные старшего возраста. Гистопатологические градация опухоли является важным прогностическим фактором. Низкодифференцированные опухоли имеют более высокую степень градации и хуже прогноз относительно возможности распространения за пределы матки. Глубина инвазии в миометрий является вторым наиболее важным прогностическим фактором. Прогноз значительно ухудшается, если инвазия в миометрий превышает 1/3 его толщины.

Опухоли с высокой степенью градации и глубокой инвазией имеют больший риск метастазов в тазовые лимфоузлы, положительной перитонеальной цитологии и локальных рецидивов. Неблагоприятным фактором также является наличие инвазии в лимфоваскулярное пространство и отсутствие экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, а также анеуплоидность опухоли.

Важным прогностическим фактором рака эндометрия также гистологический тип опухоли. Обычно аденосквамозный (чаще у старших женщин), светлоклеточный и папиллярный серозный рак имеют худший прогноз, чем типичная эндометриоидная аденокарцинома. Другие важные прогностические факторы включают наличие метастазов в тазовые лимфоузлы, начальный объем опухоли, распространение опухоли на шейку матки, метастазы в яичники и положительные данные перитонеальных смывов. Опухоли размером> 2 см имеют больший риск метастазов в лимфоузлы.

Пути распространения. Рак эндометрия может распространяться 4 основными путями. Наиболее часто имеет место прямое распространение опухоли вниз на шейку матки или во внешние слои матки — миометрий и периметрий (серозный покров матки). При значительной пенетрации миометрия клетки могут переноситься лимфогенным путем в тазовые и периаортальные лимфатические узлы. Эксфолиативные клетки могут также переноситься транстубарным путем через фаллопиевы трубы в яичники, париетальную брюшину и сальник. Гематогенное распространение возникает менее часто, но приводит к развитию отдаленных метастазов в печени, легких и / или костях.

Симптомы рака эндометрия

Анамнез. Наиболее частым симптомом рака эндометрия нерегулярные маточные кровотечения (постменопаузальные кровотечения, меноррагии, посткоитальные или межменструальные кровотечения), которые имеют место у 90% больных. Некоторые пациентки в постменопаузе могут жаловаться на чрезмерные водянистые вагинальные выделения. Боль в грудной клетке и костях имеет место при метастатическом поражении.

Объективное обследование. При объективном обследовании обращают внимание на наличие ожирения, гипертензии, сахарного диабета, признаков метастазами (плевральный экссудат, асцит, гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, наличие объемного образования в брюшной полости).

При гинекологическом исследовании при ранних стадиях заболевания могут не проявляться патологические признаки. При более распространенных стадиях рака эндометрия зев шейки матки может быть открытым, шейка может быть твердой и увеличенной, тело матки может быть нормальных или увеличенных размеров. Важным моментом является оценка состояния придатков с целью выявления распространения заболевания или наличия сопутствующего рака яичников.

Дифференциальную диагностику при постменопаузальных кровотечениях проводят с полипом эндометрия и шейки матки, миомой матки, гиперплазией эндометрия, экзогенным воздействием эстрогенов, атрофическим вагинитом.

С увеличением возраста пациентки в постменопаузе, риск малигнизации существует при наличии вагинальных кровотечений. Вагинальное кровотечение в постменопаузе при толщине эндометрия <4 мм может быть больше связан с атрофией, чем с раком эндометрия, но точный диагноз требует гистологического подтверждения.

Группы пациенток, нуждающихся исключения диагноза рака эндометрия

• Все пациентки с постменопаузальными кровотечениями
• Пациентки с пиометрами в постменопаузе
• Бессимптомные пациентки в постменопаузе при наличии клеток эндометрия при цитологическом исследовании эпителия шейки матки по Папаниколау
• Пациентки в перименопаузе с нерегулярными кровотечениями или усилением менструальных кровотечений
• Пременопаузальные пациентки с аномальными маточными кровотечениями, особенно при наличии в анамнезе ановуляции

Диагностика рака эндометрия

Хотя фракционное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки является «золотым стандартом» диагностики аномальных (нерегулярных) маточных кровотечений и рака эндометрия, современная офисная (амбулаторная) биопсия эндометрия имеет диагностическую точность 90-98%, не требует анестезии и не занимает операционного времени. Итак, в современных условиях, биопсия эндометрия становится стандартом ведения больных. Если адекватная биопсия эндометрия не может быть выполнена по причине дискомфорта пациентки, наличия цервикального стеноза или недостаточного количества полученного при биопсии материала, выполняют гистероскопию с фракционным выскабливанием эндометрия и эндоцервикса с целью визуализации поражения и получения данных прицельной биопсии.

Кроме биопсии эндометрия, важным диагностическим мероприятием у пациенток в постменопаузе с вагинальными кровотечениями является цитологическое исследование эпителия шейки матки с Папаниколау. У 30-40% пациенток, больных раком эндометрия, имеющиеся аномальные данные мазка по Папаниколау.

Ультразвуковое исследование выполняют с целью выявления миомы матки, полипов и гиперплазии эндометрия, наличия объемных образований в области придатков матки, таза и печени. Дополнительные методы обследования при распространенных стадиях болезни включают рентгенографию органов грудной клетки, КТ и МРТ.

Хирургическое стадирование. Стадирования рака эндометрия хирургическое, так как распространение заболевания может быть более точно установлено только с помощью интраоперационных данных.

Лечение

 В большинстве случаев лечение рака эндометрия требует следующих мер:

• хирургического стадирования;
• тотальной гистерэктомии с двусторонней сальпинго-офоректомией (абдоминальная, лапароскопическая или вагинальная (в случае Іа стадии));
• послеоперационной лучевой терапии (преимущественно для пациенток с высоким риском рецидивного заболевания).

Показания к биопсии тазовых и парааортальных лимфоузлов, а также цитологическому исследованию перитонеальных смывов включают:

1) III стадию рака эндометрия;

2) II стадию рака эндометрия при размере опухоли> 2 см;

3) глубокую инвазию миометрия> 1/2 толщины);

4) распространение опухоли на шейку матки;

5) неблагоприятный гистологический тип опухоли (папиллярный серозный, светлоклеточный и аденосквамозный рак).

Биопсию сальника выполняют обычно при неблагоприятном гистологическом типе рака эндометрия (папиллярный серозный рак).

Применение высоких доз прогестинов является первой линией терапии при распространенном или рецидивирующем заболевании, хотя эффективность не превышает 15-30%. Негормональная химиотерапия (доксорубицин + цисплатин) может быть использована при распространенном или рецидивирующем раке эндометрия, но эффективность ее низкая.

Прогноз

Учитывая, что большинство случаев рака эндометрия во время диагностики имеют І стадию, средняя 5-летняя выживаемость больных составляет 65%. Пятилетняя выживаемость больных при I стадии болезни составляет 73%, при II стадии — 56%, при ІІІ стадии — 32% и при IV стадии — 10%.

Мониторинг больных. Более 75% рецидивов рака эндометрия возникают в течение первых 2 лет после лечения, 85% рецидивов — к концу 3-го года. Итак, контрольные обследования больных после первичного лечения рака эндометрия должны проводиться каждые 3 мес в течение 2 лет, затем 2 раза в год в течение 3 лет, затем 1 раз в год.

Лечение рецидивного рака эндометрия. Методом выбора при лечении рецидивного рака эндометрия является назначение высоких доз прогестинов. С этой целью применяют мегестрол (Мегас), медроксипрогестерон (Депо-Провера, депостат), которые являются эффективными в 30% случаев.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Возможность применения заместительной гормональной терапии у пациенток, которые получали лечение по поводу рака эндометрия, продолжает дискутироваться и конечно резервируется для пациенток с высокодифференцированными опухолями и минимальной инвазией. Даже в этом случае заместительная гормональная терапия назначается после 5-летнего периода отсутствия признаков рецидивного заболевания.