Рак шейки матки: причины, симптомы, лечение

В начале 90-х годов рак шейки матки был ведущей причиной смертности женщин от злокачественных новообразований. Начиная с 1950-1960 гг., широкое распространение получило цитологическое исследование эпителия шейки матки по Папаниколау в качестве скринингового теста, что привело к значительному уменьшению заболеваемости раком шейки матки в развитых странах мира.

Большинство случаев заболевания сегодня обнаруживают на премалигнизирующих (преинвазивных) или нелетальных стадиях. Доказано, что ежегодное цитологическое исследование эпителия шейки матки по Папаниколау позволяет снизить риск смерти от рака шейки матки на 90%.

Но, несмотря на уменьшение заболеваемости и смертности, рак шейки матки продолжает занимать одно из первых мест среди причин смертности женщин от рака, особенно в развивающихся странах. Ежегодно во всем мире выявляется свыше 500 тысяч новых случаев рака шейки матки, и каждая вторая пациентка с этим заболеванием умирает.

• Цервикальная интраэпителиальная неоплазия
• Кольпоскопия
• Рак шейки матки

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Патогенез. Рак шейки матки и премалигнизирующая дисплазия шейки матки коррелируют с сексуальной активностью женщин. Частота этих заболеваний возрастает при раннем начале половой жизни, при значительном количестве половых партнеров, избежании барьерных методов контрацепции и наличии в анамнезе ЗППП. Факторы риска дисплазии и рака шейки матки включают также курение и инфицирования вирусом иммунодефицита человека.

Сегодня единственным доказанным фактором риска рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). ДНК вируса папилломы человека проявляется в пораженных клетках в 90% случаев. Кроме того, половые партнеры женщин с раком шейки матки в большинстве случаев также имеют субклиническую ВПЧ-инфекцию. Хотя серотипы ВПЧ 6 и 11 считают причастными к развитию кондилом, серотипы 16, 18, 31 и 45 считаются высокоонкогенными, и их идентификация коррелирует с увеличением риска рака шейки матки.

Онкопротеины ВПЧ Е6 и Е7 являются основными трансформириющими генами ВПЧ-индуцированного онкогенеза. Тестирование на ВПЧ при аномальных данных цитологического исследования является важным для оптимизации лечения больных с преинвазивными заболеваниями шейки матки. В случае сопутствующей ВПЧ-инфекции цервикальная интраэпителиальная неоплазия (СИМ) имеет больший риск прогрессии в инвазивный рак шейки матки при отсутствии лечения.

Эпидемиология. Ежегодно в США, например, диагностируется 15000 случаев рака шейки матки и 4600 женщин с этим заболеванием умирают.

Скрининг и диагностика. Скрининг преинвазивным заболеваний и рака шейки матки заключается  в исследовании клеток эпителия шейки матки в области наружного зева в зоне трансформации шейки матки с помощью плоского шпателя. Учитывая, что плоскоклеточно-цилиндрическое соединение может быть в эндоцервикальном канале, важно также принять материал с эндоцервикального канала с помощью щеточки. Взятый материал затем переносится на предметное стекло или в жидкостную среду и исследуется цитопатологом.

Современные рекомендации заключаются в ежегодном исследовании мазка шейки матки по Папаниколау во всех сексуально активных женщин или достигших 18 лет. Анализ по Папаниколау интерпретируется следующим образом:

• нормальный клеточный материал;
• инфекция;
• воспалительные изменения;
• дисплазия;
• рак;
• инвазивный рак.

Цитологическое исследование может дать предварительные данные относительно возможного рака шейки матки, но окончательный диагноз рака определяется только при биопсии.

Термин «дисплазия» означает аномальную дифференциацию-атипию клеток (т.е. неопластический процесс) внутри эпителия — над базальной мембраной. Рак свидетельствует о тяжелой дисплазии с выраженной ядерной атипией клеток, которая занимает всю толщу эпителия (все слои плоского эпителия). Термин «рак» означает наличие инвазии атипичных клеток под базальную мембрану (инвазивная болезнь). При отсутствии лечения рак прогрессирует в инвазивный рак в 15-33% случаев в течение 10 лет.

Другая классификация включает 4 варианта плоскоклеточных аномалий:

1. Атипичные плоские клетки, атипичные плоские клетки с неопределенным значением, атипичные плоские клетки, не исключают плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени риска.

2. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени риска.

3. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени риска.

4. Плоскоклеточный рак.

Клеточные изменения при А8С могут возникать вследствие воспалительной реакции в ответ на инфекцию или травму, но могут свидетельствовать и о неинвазивном неопластическом заболевании.

Кольпоскопия

Кольпоскопия используется для идентификации изменений эпителия шейки матки, подозрительных по преинвазивному поражению и раку шейки матки, с целью прицельной биопсии. Термин «удовлетворительная кольпоскопия» означает, что полностью визуализируется плоскоклеточно-цилиндрическое соединение и патологический эпителий. Термин «неудовлетворительная кольпоскопия» характеризует отсутствие полной визуализации патологического образования на шейке матки.

Неудовлетворительная кольпоскопия чаще имеет место при воспалении или атрофии. Аномальный эпителий содержит большее количество клеток с крупными ядрами и отражает свет, поэтому имеет непрозрачный вид после аппликации уксусной кислоты. Атипичный эпителий эктоцервикса с проявлениями СОК может характеризоваться как ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация. Лейкоплакия и атипичные кровеносные сосуды более часто имеют место при эндоцервикальных поражениях.

Фокусы инвазивного рака могут иметь вид атипичных сосудов. Распространенный рак может быть представлен в виде большого поражения с язвами, увеличенной васкуляризацией, могут проявляться и другие клеточные типы. Подозрительными по аденокарциноме могут быть ацетобелый эпителий, сосочки неправильной формы, слиты сосочки, глубокие отверстия крипт с избыточной продукцией слизи.

Лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия считается предшественником рака шейки матки, то есть предраковым заболеванием. При определении диагноза ведения пациенток обычно включает контрольное кольпоскопическое исследование каждые 4-6 мес. При регрессии этих состояний, через 2 года после нормализации цитологической и гистологической картины, пациентка подвергается обычному ежегодному профилактическому скрининговому обследованию.

Хирургическая эксцизия (конизация шейки матки) включает следующие методики:

• конизацию шейки матки скальпелем с удалением ее конусообразной части, с захватом стромы шейки матки и эндоцервикального канала;
• электрохирургическую петельную эксцизию;
• широкую петельную эксцизию зоны трансформации;
• СО2-лазерную конусообразную эксцизию шейки матки.

При маленьких поражениях, ограниченных экзоцервиксом, при условии исключения инвазивного заболевания, выполняются петельная эксцизия, криодеструкция или лазерная вапоризация видимых поражений без экстенсивного повреждения шейки матки. Если поражение локализуется в эндоцервикса, выполняется хирургическая эксцизия зоны трансформации и дистальной части эндоцервикального канала. Это достигается путем двух процедур:

1) при первой конизации удаляют экзоцервикс;

2) при второй небольшой конизации удаляют дистальную часть эндоцервикального канала.

Поражение, которое локализуется в эндоцервикальной канале, может также быть удалено с помощью СО2-лазера или скальпеля. Конизация шейки матки удаляет ткань шейки матки без экстенсивного повреждения стромы шейки матки, хотя в эндоцервикальном канале может образоваться рубец. Осложнения конизации шейки матки также могут включать цервикальный стеноз, истмико-цервикальную недостаточность, инфекцию или кровотечение.

Рак шейки матки

Патофизиология. Плоскоклеточный рак составляет 90% всех случаев рака шейки матки и делится на следующие основные клеточные типы:

• крупноклеточный ороговевающий;
• крупноклеточный неороговевающий;
• мелкоклеточный.

Аденокарцинома составляет оставшиеся 10% случаев рака шейки матки. Светлоклеточный рак шейки матки — разновидность аденокарциномы — ассоциируется с экспозицией диэтилстильбэстрола (ДЭС). Редкими вариантами неопластических процессов шейки матки является саркома и лимфома.

Пути распространения. Рак шейки матки имеет три пути распространения:

1) прямая инвазия в строму шейки матки, тело матки, влагалище и параметрии;

2) лимфогенное распространение и метастазы;

3) гематогенная диссеминация.

Симптомы рака шейки матки

Несмотря на то, что существует скрининговый метод диагностики рака шейки матки, пациентки нередко обращаются с распространенными стадиями болезни. Классическими симптомами являются посткоитальные кровяные выделения и другие аномальные вагинальные кровотечения, водянистые выделения из влагалища, тазовая боль или чувство давления, симптомы нарушения функции мочевого пузыря и прямой кишки («симптомы смерти»).

При исследовании шейки матки в зеркалах оказывается экзофитная опухоль, которая выпячивается во влагалище и легко кровоточит. При бимануальном исследовании пальпируется опухоль шейки матки, инвазивное поражение верхней части влагалища, часто имеет место инфильтрация параметральной клетчатки, распространение опухоли на дугласовое пространство и стенку таза.

Диагностика. При аномальных данных цитологического исследования (Папаниколау) выполняют биопсию шейки матки под контролем кольпоскопии. При визуальном поражении шейки матки выполняют биопсию видимой опухоли, ультрасонографию или компьютерную томографию для оценки распространенности заболевания и наличия метастазов в лимфоузлы.

Клиническое стадирование. Рак шейки матки является одним из типов гинекологического рака, который имеет клиническое стадирование. Такая система классификации основана на том факте, что рак шейки матки является основной причиной смерти женщин от рака в развивающихся странах. Клиническое стадирование рака шейки матки базируется на определении количества структур, в которые произошла инвазия и метастатических поражений.

Дополнительными методами диагностики, помогающими определению распространения болезни, является ультрасонография, рентгенография органов грудной клетки, экскреторная урография (внутривенная пиелография), цистоскопия, проктоскопия и колоноскопия, магнитно-резонансная томография и компьютерная томография.

Стадия І рака шейки матки ограничена шейкой. Стадия II распространяется за пределы шейки, но не на стенку таза и не на нижнюю 1/3 влагалища. Распространение за пределы таза, инвазия смежных структур (мочевого пузыря, прямой кишки) или отдаленные метастазы свидетельствуют о четвертой стадии заболевания.

Лечение рака шейки матки

Преинвазивный и микроинвазивный рак шейки матки. В случае преинвазивного рака (стадия 0) или микроинвазивного рака (стадия 1а-1) стандартом лечения является простая гистерэктомия. Оофоректомия при раке шейки матки не является обязательной. Конусообразная биопсия (конизация) шейки матки может быть выполнена только у пациенток, желающих сохранения фертильности (за исключением случаев аденокарциномы шейки матки).

Ранний рак шейки матки. При ранних стадиях рака шейки матки (стадия 1а2-2а) лечение заключается в радикальной гистерэктомии (с двусторонней тазовой лимфаденэктомией) или лучевой терапии, способствует низкой частоте рецидивов и выживанию больных, как в случае преинвазивного или микроинвазивного рака.

Радикальная гистерэктомия включает удаление первичного рака и проксимальной части лимфатического дренажа шейки матки. Для достижения этой цели удаленный препарат должен содержать параметрии с обеих сторон, верхний купол влагалища, крестцово-маточные и кардинальные связки и локальный сосудистый комплекс. Оофоректомия не является обязательной. Препарат удаленных лимфоузлов должен включать запирательного, внешние и внутренние (гипогастральные) и мочеточниковый лимфоузлы.  Осложнения радикальной гистерэктомии чаще включают дисфункцию мочевого пузыря вследствие нарушения чувствительности сенсорных и моторных нервов детрузора.

Современные позиции по лечению рака шейки матки основаны на том положении, что первичное хирургическое лечение проводится только в тех случаях, когда опухоль может быть полностью удалена (то есть до стадии 2а), а также при центральных рецидивах заболевания. Выживаемость больных после хирургического лечения является эквивалентным таком после химиолучевой терапии. Выбор метода лечения зависит также от возраста больных, принятия ими хирургического или лучевого лечения.

Преимущества хирургического лечения рака шейки матки включают:

1) презервацию яичников;

2) возможность более оптимальной сексуальной функции;

3) уменьшение случаев цистита и энтерита.

Но если интраоперационные данные свидетельствуют о том, что поражение не может быть удалено в пределах здоровых тканей, большинство специалистов рекомендуют отказаться от хирургии в пользу лучевой терапии.

Молодым пациенткам обычно выполняют хирургическое лечение для поддержания функции яичников, которая может быть уменьшена или исключена после лучевой терапии. Во многих современных клиниках проводится лапароскопическое лечение рака шейки матки, в том числе лапароскопическая тазовая и парааортальная лимфаденэктомия.

Лучевая терапия является показанной в следующих случаях:

1) опухоль ограничена тазом, обычно в стадиях Іб-III;

2) локальное распространение болезни на стенки таза и лимфатические узлы;

3) при ранних стадиях рака шейки матки у пациенток, которым не может быть выполнено хирургическое вмешательство;

4) у пациенток старшего возраста, которые не заинтересованы в сохранении функции яичников и сексуальной функции;

5) в качестве симптоматической терапии метастатических поражений или контроль кровотечений из центральной опухоли.

Лучевая терапия при лечении рака шейки матки обычно выполняется в два этапа.
На первом этапе выполняется внешнее тазовое облучение с целью уменьшения объема опухоли и стерилизации региональных лимфоузлов. На втором этапе выполняется брахитерапия (введение катетера через шейку в полость матки и облучение непосредственно опухолевой ткани через катетер).

Осложнения лучевой терапии обычно не являются тяжелыми и включают диарею, радиационный цистит, кожную эритему. Отдаленные последствия включают бесплодие вследствие токсического воздействия на яичники, обструкцию тонкой кишки (при облучении парааортальных лимфоузлов), стриктуры толстой кишки, хронический энтерит и цистит, атрофию влагалища. Атрофию влагалища можно уменьшить путем регулярного использования дилататора.

Многочисленные исследования показывают, что выживаемость больных увеличивается при сочетании лучевой терапии с химиотерапией на основе цисплатина (химиотерапия используется как сенситизирующий агент). Введение цисплатина проводят 1 раз в неделю в течение 2-6 нед. К сожалению, плоскоклеточный рак шейки матки имеет низкую чувствительность к химиотерапии (10-25% случаев).

Распространенный рак шейки матки. При более распространенных стадиях рака шейки матки, распространении опухоли на параметрии. Лечение заключается в комбинированной химиолучевой терапии. Внешнее и внутреннее (брахитерапия) облучение сочетают с химиотерапией на основе цисплатина. Целью комбинированной химиолучевой терапии является эрадикация локального поражения и предупреждение метастазами. Такой совмещенный химиолучевой вид лечения способствует значительному продлению жизни без рецидивов болезни, чем применение одной лучевой терапии.

Рецидивирующий рак шейки матки. Если рецидивирующий рак шейки матки имеет место у пациенток, получавших только хирургическое лечение, им показана лучевая терапия. Если центральные рецидивы рака шейки матки имеют место у пациенток, получавших лучевую терапию, проводят хирургическое лечение в объеме экзентерации таза, экзентерация таза заключается в удалении тазовых органов, включая все мюллеровы структуры, мочевой пузырь, дистальную часть мочеточников, прямую кишку, сигмовидной кишки, влагалище, клетчатку, связи таза и мышцы тазового дна. Выживаемость больных после экзентерации таза в течение 5 лет колеблется от 20 до 60%.

Паллиативное лечение. Паллиативная лучевая терапия с внешним и внутренним облучением может быть использована с целью контроля кровотечений или уменьшение болевого синдрома. С целью паллиативного лечения может использоваться химиотерапия с цисплатином, а также экзентерация таза в случае возникновения послелучевых фистул или кровотечений из опухоли. Пациенткам с рецидивами рака шейки матки после экзентерации таза можно рекомендовать химиотерапию, но частота смертности до 1 года превышает 90%.

Лечение аденокарциномы шейки матки обычно проводится по тем же принципам, но имеет тенденцию к манифестации в более распространенных стадиях. При аденокарциноме шейки матки консервативное лечение стадии 1а не рекомендуется. Выживаемость больных с раком шейки матки уменьшается в соответствии со стадией болезни.