Развитие плода: гаструляция, эмбриональный период

Эмбриональный период — этапы жизни особи с момента слияния сперматозоида с яйцом и образования зиготы до рождения или выхода из яйцевых оболочек.

• Трехслойный зародышевый диск. Гаструляция
• Развитие трофобласта
• Эмбриональный период (органогенез)

Трехслойный зародышевый диск. Гаструляция

Характерной событием третьей недели развития является гаструляция — образование трех зародышевых листков: эктодермы, мезодермы и эндодермы эмбриона. Гаструляция начинается с образования первичной полоски на поверхности эпибласта. Головной конец полоски — первичный узелок — локализуется вокруг первичной ямки. В области первичного узелка и первичной полоски клетки эпибласта смещаются внутрь (инвагинируют), образуя два новых клеточных слоя: эндодерму и мезодерму.

Клетки, которые остаются в составе эпибласта, образуют эктодерму. Итак, эпибласт дает начало всем трем зародышевым листкам эмбриона: эндодермы, мезодерме и эктодерме. Клетки мезодермы мигрируют, пока не встретятся с внезародышевой мезодермой, покрывающая желточный мешок и амнион. В главном направлении они расходятся по обе стороны от прехордиальной пластинки. Последняя формируется между верхушкой нотохондры и щечно-глоточной мембраной и является важным фактором индукции развития переднего мозга.

Пренотохондриальные клетки инвагинируют в первичную ямку, двигаясь в краниальном направлении и достигают прехордиальной пластинки. Эти пренотохондриальные клетки вселяются в гипобласт таким образом, что впоследствии срединная линия эмбриона состоит из двух слоев клеток, которые формируют нотохордиальную пластинку. По мере замещения гипобласта клетками энтодермы, которые врастают внутрь эмбриона в области первичной полоски, клетки нотохордиальной пластинки пролиферируют и отделяются от энтодермы и впоследствии образуют сплошной тяж клеток — дефинитивную нотохорду, лежащую под нервной трубкой и являющуюся зачатком осевого скелета.

Сначала формируется краниальный конец, затем первичная полоска распространяется в каудальном направлении и образует каудальный конец эмбриона. В месте, где ямка образует углубление в эпибласт, образуется нейрокишковий канал, временно соединяет полости амниона и желточного мешка. На каудальном конце эмбриона с плотно сросшихся клеток эктодермы и энтодермы, без промежуточного слоя мезодермы образуется клоакальная мембрана. После появления клоакальной мембраны, около 16-го дня развития, задний участок стенки желточного мешка формирует небольшой дивертикул, который врастает в соединительную ножку: алантокишковий дивертикул, или аллантоис. У человека аллантоис остается рудиментарным и может вызывать пороки развития мочевого пузыря.

Перед началом и в процессе гаструляции происходит становление осей тела: переднезадней, дорзовентральной и левоправосторонней. Клетки задней краевой зоны на каудальном конце эмбриона выделяют активинподобное вещество семейства генов, трансформирующих факторы роста в (ТСР-в), которая индуцирует образование первичной полоски. Этим определяется краниально-каудальная ось зародыша.

После образования первичной полоски ряд генов регулирует формирование дорзальной и вентральной мезодермы, а также головных и хвостовых структур. Другой ген семейства ТСР-р, костный морфогенетический протеин-4 (ВМР-4), производится на всей площади эмбрионального диска. В присутствии этого протеина и фактора роста фибробластов (ССР) мезодерма вентрализуется, обеспечивая образование почек (промежуточная мезодерма), крови, а также мезодермы стенки тела (мезодерма боковой пластинки).

Хордин, ногин и фолистатин подавляют активность ВМР-4 и обеспечивают дорзализацию мезодермы, в результате чего образуются нотохорда и сомитомеры области головы. При отсутствии фактора НМС-3Р эмбрионы не способны к нормальной гаструляции и не имеют переднего и среднего мозга.

Установка левоправосторонней асимметрии регулируется каскадом генов. Клетки эпибласта, которые мигрируют через первичный узелок и полоску, предетерминованны своим местонахождением до образования определенных типов мезодермы и эндодермы. Так, клетки, врастают через краниальный участок первичного узелка, становятся нотохордой, а те, которые мигрируют через латеральные края первичного узелка и краниальный конец первичной полоски, становятся преосквой мезодермой.

Клетки, которые мигрируют через срединный участок первичной полоски, становятся промежуточной мезодермой, а те, что мигрируют через каудальную часть первичной полоски, формируют мезодерму боковой пластинки. Итак, первичная полоска обеспечивает краниокаудальную организацию зародышевой мезодермы.

Эмбриональный диск, в начале плоский и почти круглый, становится продолговатым с широким главным (цефальным) и узким хвостовым (каудальным) концом. Расширение эмбрионального диска происходит преимущественно в головном конце, что вызвано постоянной миграцией клеток из первичной полоски в главном направлении. Инвагинация поверхностных клеток первичной полоски и их дальнейшая миграция вперед и латерально наблюдаются до конца четвертой недели.

Далее первичная полоска регрессирует. Итак, в головном конце зародышевые листья начинают специфическую дифференциацию внутри третьей недели, тогда как в хвостовом конце такая дифференциация начинается в конце четвертой недели. Итак, гаструляция, или формирование зародышевых листков, продолжается в каудальных сегментах, тогда как краниальные структуры дифференцируются и обусловливают цефалокаудальное развитие эмбриона.

Клинические корреляции. Гаструляция — критический период развития эмбриона. Начало третьей недели развития (через четыре недели от последней менструации, или через две недели после оплодотворения), когда происходит гаструляция, чрезвычайно чувствительным периодом по тератогенных воздействий. В это время происходит закладка мозга, глаз и других тканей, которые могут быть повреждены действием агрессивных факторов-тератогенов. Так, например, действие больших доз алкоголя в этот период приводит к деградации клеток переднего конца срединной линии диска, в результате чего развивается недостаточность краниофасциальних структур и голопрозэнцефалия. Голопрозэнцефалия характеризуется уменьшением переднего мозга, имеет место слияние латеральных желудочков мозга, а также гипотелоризм (глаза размещены близко друг к другу).

Каудальный дисгенез (сиреномелия) — синдром, который заключается в недостаточности образования мезодермы в крайнем каудальном отделе эмбриона. С этой мезодермы формируются нижние конечности, мочеполовая система (промежуточная мезодерма) и пояснично-крестцовые позвонки, имеют место аномалии этих структур: гипоплазия или слияние нижних конечностей, аномалии позвонков, агенезия почек, атрезия ануса, аномалии половых органов. Такие аномалии развития ассоциируются с декомпенсированным сахарным диабетом у матери.

Обратное положение — состояние, при котором имеет место транспозиция органов грудной клетки и брюшной полости. У 20% таких больных имеются бронхоэктазии и хронические синуситы, вызванные аномалиями ресничек (синдром Картагенера).

Реснички в норме присутствуют на вентральной поверхности первичного узелка и могут распределяться по разным структурам организма во время гаструляции. Другой пример аномалий позиции известный под названием латеральных последовательностей. Больные с такими недостатками оказываются преимущественно билатерально лево- или правосторонними. Так, для левосторонней билатеральности присуща полиспления, для правосторонней — аспления или гипоплазия селезенки. У больных с латеральными последовательностями обнаруживаются и другие аномалии, особенно сердца.

Опухоли, ассоциированные с гаструляции. Если остатки первичной полоски персистирует в крестцово-копчиковой области, они могут пролиферировать и образовывать опухоли, известные как крестцово-копчиковые тератомы. Эти опухоли нередко происходят из всех трех зародышевых листков и являются наиболее частыми опухолями у новорожденных (1:37 000).

Развитие трофобласта

К началу третьей недели трофобласт имеет первичные ворсинки, которые состоят из цитотрофобластической сердцевины и покровного синцитиального слоя. При дальнейшем развитии клетки мезодермы проникают внутрь первичных ворсинок и растут в направлении децидуальной оболочки, образуя вторичные ворсинки.

В конце третьей недели мезодермальные клетки сердцевины вторичных ворсинок начинают дифференцироваться в клетки крови и мелкие кровеносные сосуды, формируя у ворсинке капиллярную систему и, следовательно, образуют третичные, или дефинитивного плацентарные ворсинки. Капилляры третичных ворсинок контактируют с капиллярами, которые развиваются в мезодерме хорионической пластинки и в соединительной ножке.

Эти сосуды, в свою очередь, вступают в контакт с внутреннезародышевой сосудистой системой, соединяя плаценту с эмбрионом. Итак, когда на четвертой неделе развития начинает функционировать сердце, система ворсинок является готовой к поставке эмбриона питательными веществами и кислородом. В это время клетки цитотрофобласта ворсинок прорастают через покровный слой синцития, достигают материнского эндометрия и вступают в контакт с подобными выростами соседних ворсин, образуя внешнюю цитотрофобластическую пластинку — раковину. Эта раковина постепенно окружает трофобласт и плотно фиксирует хорионический мешок к эндометрию. Ворсинки, которые простираются от хорионической пластинки к основной децидуальной оболочке (децидуальная пластинка — часть эндометрия, входящая в состав плаценты), называют стволовыми или якорными. Ворсинки, которые ответвляются от стволовых ворсин, называются свободными, или терминальными ворсинами. Через терминальные ворсины происходит обмен питательными веществами между матерью и плодом.

Полость хориона постепенно увеличивается, а к концу 19-20-х суток эмбрион остается соединенным с трофобластом только с помощью тонкой соединительной ножки, впоследствии превращается в пупочный канатик, который соединяет плаценту с эмбрионом.

Эмбриональный период (органогенез)

От третьей до восьмой недели развития (эмбриональный период) каждый из трех зародышевых листков — эктодерма, мезодерма и эндодерма — дает начало разнообразным тканям и органам. К концу эмбрионального периода закладываются все основные системы организма. Вследствие образования органов форма эмбриона меняется и к концу второго месяца можно различить основные черты внешних контуров тела эмбриона.

Появление нотохорды и прехордиальной мезодермы индуцирует эктодерму к утолщению и образованию нервной пластинки. Клетки пластинки называются нейроэктодермы, а индукция их образования является первой ступенью процесса нейруляции. К концу 3-й недели латеральные края нервной пластинки повышаются и образуют нервные складки, тогда как нацеленный средний участок формирует нервную борозду.

Нервные складки постепенно приближаются друг к другу и сливаются по средней линии (начиная с пятого сомита — будущей шеи), образуя нервную трубку. До завершения слияния краниальный и каудальный концы нервной трубки сочетаются с амниотической полостью с помощью краниальной и каудальной нейропоры. Закрытие краниальной нейропоры происходит примерно на 25-е сутки (18-20 сомитная стадия), а закрытие каудальной нейропоры — на 27-е сутки (25-сомитна стадия). Теперь нейруляция считается завершенной, а центральная нервная система представлена ​​спинным мозгом и мозговыми пузырьками.

Когда нервные складки сливаются, клетки латерального края или гребня нейро-эктодермы начинают отделяться от соседних. Эта клеточная популяция — нервный гребень — превращается из эпителия на мезенхиму по мере выхода нейроэктодермы путем активной миграции и перемещения в нижележащие мезодермы. Мезодерма — клетки, происходящие из эпибласта и внезародышевых клеток, а мезенхима — рыхлая соединительная ткань зародыша, независимо от происхождения. Клетки нервного гребня дают начало различным тканям.

Производные нервного гребня

• Соединительная ткань и кости лица и черепа
• Черепные нервные узлы
• С-клетки щитовидной железы
• Конотрункальная перегородка сердца
• Одонтобласты
• Дерма лица и шеи
• Спинномозговые ганглии
• Симпатичная цепь и преаортальные ганглии
• Парасимпатические ганглии ЖКТ
• Мозговое вещество надпочечников
• Шванновские клетки
• Глиальные клетки
• Паутинная и мягкая мозговая оболочка
• Меланоциты

К моменту закрытия нервной трубки в главной области эмбриона с обеих сторон образуются по два эктодермальных утолщения — ушные и хрусталиковые плакоды. Ушные плакоды путем инвагинации формируют ушные пузырьки, из которых развиваются органы слуха и равновесия, хрусталиковые плакоды также инвагинируют и в течение пятой недели из них образуются кристаллики глаз.

Таким образом, эктодермальный зародышевый листок (эктодерма) дает начало тем органам и структурам, которые поддерживают контакт с внешней средой:

1) центральной нервной системе;

2) периферической нервной системе;

3) сенсорам эпителия уха, носа и глаза;

4) коже, включая волосы и ногти;

5) гипофиза, молочным и потовым железам, эмали зубов.

Развитие нервной пластинки (нейруляция) индуцируется инактивацией фактора роста ВМР-4. В краниальном участке инактивацию ВМР-4 вызывают ногин, хордин и фолистатин, продуцируемые в соответствии первичным узелком, нотохордой и прехордальной мезодермой. Важными составляющими мезодермального зародышевого листка является приосевая, промежуточная мезодерма, а также мезодерма боковой пластинки.

Приосева ямезодерма образует сомитомеры, которые дают начало мезенхиме головы и превращаются в сомиты в затылочном и каудальном сегментах. Первая пара сомитов возникает в шейной области зародыша примерно на 20-е сутки развития. Отсюда новые сомиты распространяются в краниокаудальном направлении со скоростью около 3 пар в сутки; процесс продолжается до пятой недели, когда образуется 42-44 пары сомитов: 4 затылочных, 8 шейных, 12 грудных, 5 поясничных, 5 крестцовых и 8-10 копчиковых. Первый затылочный и последние 5-7 копчиковых позже редуцируются, а остальные сомиты образуют осевой скелет.

К началу четвертой недели клетки, которые образуют вентральную и медиальную части сомита, теряют компактность расположения, становятся полиморфными и смещаются к нотохондре. Эти клетки получили название склеротома; они образуют зародышевую соединительную ткань — мезенхиму. В дальнейшем они окружают спинной мозг, формируя позвоночный столб.

Клетки дорсолатеральной части сомита пролиферируют и мигрируют вниз на вентральную сторону зародыша для образования миотома. Дорзальная часть сомита образует дерматом; вместе эти слои получили название дермомиотома. Миотомы, имеющих сегментарную организацию, образуют мышцы спины (епаксиальна мускулатура), а дерматома распространяется под эктодермой и образует дерму и подкожную жировую клетчатку. В дальнейшем каждый миотом и дерматом сохраняют иннервацию того сегмента, из которого они развиваются.

Сигналы о дифференциации сомитов поступают от окружающих структур, в том числе нотохорды, нервной трубки и эпидермиса. Промежуточная мезодерма, временно соединяет приосевую мезодерму с боковой пластинкой, дифференцируется в мочеполовые структуры.

Мезодерма боковой пластинки расщепляется на париетальный и висцеральный листки, которые, соответственно, выстилают внутреннезародышевую полость и окружающие органы. Париетальная мезодерма вместе с эктодермой, что ее покрывает, образуют брюшную стенку тела. Висцеральная мезодерма и зародышевая эндодерма формируют стенку кишки. Клетки париетальной листка мезодермы, который выстилает внутреннезародышевую полость, образуют тонкие мезотелиальные или серозные оболочки, продуцирующие серозную жидкость. Клетки висцерального листка мезодермы формируют серозные оболочки вокруг каждого органа.

В начале 3-й недели клетки висцеральной мезодермы стенки, желточного мешка дифференцируются в клетки крови и кровеносных сосудов. Эти клетки — ангиобласты — образуют изолированные скопления и тяжи (ангиогенные клеточные кластеры), которые постепенно канализируются при слиянии межклеточных щелей. Центральные клетки дают начало клеткам крови, а периферические сплощуються и образуют эндотелий кровяных островков.

 Желудочно-кишечный тракт образуется из эндодермы путем формирования цефалокаудальних и боковых складок эмбриона. Передняя часть эндодермы образует переднюю кишку, а задняя —заднюю кишку, между которыми есть средняя кишка. Средняя кишка временно соединяется с желточным мешком желтковой пупочной-брыжеечным проливом, который постепенно сужается и образует желтковый пролив. Значительно позже, после облитерации желточного протока, средняя кишка теряет связь с выстланной эндодермой полостью и свободно лежит в брюшной полости.

К началу 5-й недели желтковый пролив, аллантоис и пупочные сосуды ограничиваются участком пупочного кольца. Итак, эндодермальный зародышевый листок обеспечивает развитие эпителиальной выстилки желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочевого пузыря. Он также образует паренхиму щитовидной, паращитовидной и поджелудочной желез и печени. Эпителиальная выстилка барабанной полости и слуховой трубы имеет также эндодермальное происхождение.

Становление краниокаудальной эмбриональной оси контролируется генами гомеобокс. Эти гены, которые сохранились от дрозофилы, представленные четырьмя кластерами. Вследствие образования органов и быстрого роста ЦНС первично плоский эмбриональный диск начинает сгибаться в цефалокаудальном направлении, образуя главную и хвостовую складки. Диск также сгибается в поперечном направлении (боковые складки), что приводит закругленную форму тела. Связь с желточным мешком и плацентой поддерживается соответственно через желтковый пролив и пупочный канатик. Итак, в конце 4-й недели эмбрион имеет около 28 сомитов.

Клинические корреляции. Возраст эмбриона определяют по величине теменно-копчикового размера (по данным УЗИ), которую измеряют от макушки черепа к средней точке между верхушками ягодиц. Увеличивается размер головы, образуются конечности, лицо, уши, нос и глаза. На начале 5-й недели появляются зачатки передних и задних конечностей. На дистальной части зачатков появляются четыре радиальные борозды, отделяющие пять немного толстых участков, обозначая образования пальцев.

Органогенез — критический период развития эмбриона. В период с 3-го по 8-ю неделю эмбриогенеза формируется большинство органов и систем организма, поэтому этот чрезвычайно важный и критический период развития получил название периода органогенеза. Кластеры стволовых клеток закладывают основы зачатка каждого органа, и эти процессы чрезвычайно чувствительны к повреждающему действию как внутренних, генетических факторов, так и внешних агрессивных воздействий окружающей среды. В течение периода органогенеза, особенно в 3-4 нед эмбриогенеза, возникает наибольшее количество врожденных аномалий развития.