Яичники; гонадная регуляция репродуктивной системы факторами роста

Инсулиноподобный фактор роста (ИСРЗ) представлен семейством из двух пептидов: ИСР-I и ИСР-II, которые имеют структурное сходство с проинсулином и продуцируются в разных участках тела. Их уровень в крови не меняется на протяжении менструального цикла; следовательно, они действуют аутокринным / паракринным механизмами, связывая рецепторы I и II типов в ИСР в различных клетках-мишенях. Рецепторы типа I являются более активными. Действие ИСРЗ на органы-мишени регулирует ИСРЗ-связывающий протеин (ИСРБРз).

• Ингибин, активин и фолистатин
• Простагландины
• Яичниковые стероиды
• Действие гормонов

Базальный и гонадотропинзависимый стероидогенез в тека- и гранулезных клетках стимулирует ИСР-И. Последний способствует ФСГ-зависимому росту уровня цАМФ, ЛГ-рецепторов, протеогликанов и базальному синтезу ингибина в гранулезных клетках.

Первичным место продукции ИСР-И в яичниках являются гранулезные клетки, хотя специфические рецепторы имеют как гранулезные, так и тека-клетки, подтверждающие возможный регуляторный механизм двухкомпонентного яичникового стероидогенеза.

Рецепторы ИСР- ІІ находятся в гранулезных клетках ИСР-II секретируемого гранулезного клетками и усиливаемого стероидогенез. Хотя инсулин не вырабатывается в яичниках, он может влиять на яичниковый стероидогенез несколькими путями. Инсулин может взаимодействовать с рецепторами гранулезных клеток и связывать рецепторы ИСР-І в высоких концентрациях. Инсулин может регулировать уровень циркулирующего ИСР-І-связывающего протеина (ИСРБРз), который уменьшен у женщин с синдромом поликистозных яичников, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Также вероятно, что андрогенные проявления этих синдромов являются вторичными в ответ на действие инсулина через ИСР-І рецепторы в строме яичников.

Ингибин, активин и фолистатин

Существуют доказательства, что ингибин, активин и фолистатин играют важную роль в яичниковом стероидогенезе. Ингибин и активин — гликопротеины, состоящие из двух субъединиц, соединенных между собой дисульфидными связями. Два биоактивных ингибина: ингибин А и ингибин В, каждый молекулярной массой 32000 дальтон, имеют сходную биологическую функцию. Они синтезируются преимущественно в гранулезных клетках, яичковых Сертоли-клетках, в желтом теле и плаценте.

Продукция ингибина увеличивается под действием ФСГ, хотя ее могут нарушать некоторые аутокринные и паракринные факторы. Ингибин больше подавляет выделение ФСГ, чем ЛГ. Локальное действие ингибина на уровне яичников заключается в стимуляции продукции андрогенов тека-клетками и подавляющем воздействии на созревание ооцитов. В течение менструального цикла уровень ингибина в раннюю и среднюю фолликулярную фазу низкий, он повышается через несколько дней после пика ЛГ и достигает максимума в середине лютеиновой фазы. Уровень ингибина резко уменьшается в перименопаузе и менопаузе, что может иметь связь с повышением уровня ФСГ в этом периоде жизни.

Биоактивные формы активина имеют молекулярную массу 28 000 дальтон. На уровне гипофиза активин стимулирует выделение ФСГ, в отличие от ингибина. Паракринная / аутокринная функция активина включает ароматазную активность и продукцию прогестерона, содействие фоликулогену путем дифференцированного действия на гранулезные клетки и предупреждения преждевременной лютеинизации фолликула.

Фолистатин кодируется одним геном и не имеет структурного сходства с активином и ингибином. Его действие заключается в подавлении выделения ФСГ путем связывания активина, и следовательно, уменьшении активности активина. Более того, фолистатин ингибирует многочисленные параметры и аутокринные функции активина и ускоряет темп созревания ооцитов путем воздействия на гранулезные клетки.

Трансформирующий фактор роста (ТСР-а) и эпидермальный фактор роста (ЕСР- а) являются гомологичными р-субъединицами молекул ингибина и активина и являются потенциальными регуляторами пролиферации и дифференциации гранулезных клеток.

Итерлейкин-1 — полипептидный цитокин, который секретируется преимущественно макрофагами. В яичниках он образуется тека-интерстициальными клетками и гранулезными клетками после разрыва фолликула. Регуляция І-1 на уровне яичника первично детерминируется локальной концентрацией прогестерона. І-1 проявляет антигонадотропным активатором путем супрессии функциональной и морфологической лютеинизации гранулезных клеток. Существуют доказательства, что І-1 может играть центральную роль в предовуляторной подготовке и разрыве фолликула.

Простагландины

Предшественником биосинтеза простагландинов (эйкозаноидов) является арахидоновая кислота, которая высвобождается из мембранных фосфолипидов с помощью фермента липазы. Эйкозаноиды имеют широкий спектр биологических эффектов и играют важную роль в репродуктивной функции и физиологии яичников. Они контролируют процесс начала роста фолликула путем содействия усилению кровотока вокруг фолликула и активируют ФСГ-рецепторы гранулезных клеток преовуляторных фолликулов.

Простагландины Е2 и Р2А (РСЕ2 и РСР2а) концентрируются в фолликулярной жидкости преовуляторного фолликула и могут помогать процессу овуляции путем содействия активности протеолитических ферментов в стенке фолликула. Простагландины могут помогать регулированию периода жизни желтого тела. РСЕ2 является, возможно, лютеотропным, а РСР2а оказывает лютеолизующнн действие.

Простагландины также имеют потенцирующий эффект на подвижность маточных труб, усиливают стимулирующий эффект эстрогенов и ингибируют эффект прогестерона на сократительной способности мускулатуры маточных труб.

Многочисленные простаноиды синтезируются в эндометрии: РСЕ2 и РСР2а РСИ2 и тромбоксане А2 (ТХА2). Концентрация РСЕ2 и РСР2а прогрессивно возрастает от пролиферативной к секреторной фазе, высокий уровень их наблюдается во время менструации. Эти простагландины помогают регулировать контрактильность миометрия и регулируют процесс менструации.

Яичниковые стероиды

Биохимия. Стероиды являются липидами, имеют основную химическую структуру — ядро. Молекулярная масса гонана равна 250-550 дальтон. Такие стероиды, как эстрадиол и прогестерон нерастворимые в воде, но быстро растворяются в органических растворителях (хлороформ, диэтиловый эфир). Наоборот, стероиды, которые имеют присоединенную сульфатную или глюкуронидного группу (конъюгированные стероиды), такие как дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) и прегнандиол глюкуронид, являются водорастворимыми.

Первым шагом биосинтезу яичниковых стероидов является трансформация холестерола в прегнонолон; с прегнонолона под действием ЛГ синтезируются с помощью специфических ферментов дегидроэпиандростерон, прогестерон, 17-оксипроксипрогестерон, андростендион и тестостерон. Андростерон и тестостерон взаимодействуют между собой и конвертируются в эстрон и, позже, в эстрадиол с помощью фермента ароматазы. Этот ферментативный процесс ароматизации происходит вследствие потери С-19-метиловой группы и образования ароматического кольца на С-18.

Яичник секретирует три первичных стероида: эстрадиол, прогестерон и андростендион. Эти гормоны являются основными секреторными продуктами зрелого фолликула, желтого тела и стромы яичника соответственно. Яичник в некотором количестве секретирует также прегненолон, 17-оксипрогестрон, тестостерон, ДГЭАС и эстрон. В связи с тем, что яичники не имеют ферментов 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы и 18-гидроксилазы, они не могут синтезировать минералокортикоиды или глюкокортикоиды.

Каждый день яичник секретирует 0,1-0,5 мг эстрадиола; его количество уменьшается перед менструацией и растет накануне овуляции. Ежедневная продукция прогестерона варьирует от 0,5 мг в фолликулярную фазу до 20 мг в лютеиновую фазу. В течение фолликулярной фазы почти весь прогестерон синтезируется надпочечниками и очень малое количество — яичниками. Яичник синтезирует 1-2 мг андростендиона, менее 1 мг ДГЭА и около 0,1 мг тестостерона ежедневно.

Кроме гонадного биосинтеза стероидов, их метаболизм осуществляется также в экстрагонадных тканях (интерконверсия андростендиона и тестостерона, эстрона и эстрадиола), преимущественно за счет окисления стероидов в их предшественники, которые имеют меньшую биологическую активность. Эстрон также конвертируется в эстрон сульфат, который имеет длинный период полувыведения. Хотя эстрон сульфат не является биологически активным, фермент сульфатазы в таких тканях, как молочная железа и эндометрий, может конвертировать его в эстрон, который в дальнейшем конвертируется в эстрадиол.

Андростендион в жировой ткани может конвертироваться в эстрон (1,3% дневного количества), что в большей степени присуще женщинам с ожирением (до 7%).

Транспорт. После выделения в кровоток стероиды связываются специфическим протеином, — глобулином, связывающим половые гормоны (8НВС) и кортикостероид-связывающий глобулин (СВС), или с неспецифическим протеином, например альбумином. Связанные формы стероидных гормонов составляют около 95% всего циркулирующего гормона: остальные называют «свободным» гормоном.

Например, у женщин в пременопаузальном периоде около 65 и 30% циркулирующего тестостерона связаны 8НВС и альбумином; только 2% являются несвязанными. Альбумин связывает все стероиды, 8НВС — преимущественно связывает дигидротестостерон, тестостерон и эстрадиол (в порядке уменьшения аффинности). Связывается с большей аффинностью к кортизолом, кортикостероном и, в меньшей степени, прогестероном.

Циркулирующие уровни каждого глобулина растут под действием эстрогенов; уровень 8НВС также увеличивается при ожирении и гипертиреоидизме и уменьшается под влиянием андрогенов и гипотиреоидизма.

Метаболизм. Основными местами метаболизма стероидов является печень и, в меньшей степени, почки. Около 10-15% прогестерона трансформируется в прегнандиол - 3-глюкуронид, который является основным метаболитом прогестерона в моче. Эстрадиол и эстрон конвертируются в печени до эстриола. Эти три эстрогены часто называют классическими эстрогенами, потому что они были выделены первыми. Эти эстрогены в печени и слизистой оболочке тонкой кишки конъюгируются в различных формах эстроген-сульфатов и глюкуронидов (эстрон сульфат, эстрадиол-17-глюкуронид, эстриол-16 глюкуронид и др.).

Действие гормонов

В отличие от мембранных рецепторов протеиновых гормонов, рецепторы стероидных гормонов являются внутриклеточными. Рецепторы стероидных гормонов связывают специфические классы стероидов. Так, эстрогеновые рецепторы связывают натуральные и синтетические эстрогены, но не прогестины или андрогены.

Аффинность рецепторов стероидов коррелирует с активностью последних. Например, эстрогеновые рецепторы имеют большую аффинность к эстрадиола, чем у эстрона и эстриола. После связывания стероидного гормона (С) со своим рецептором (Р) образуется гормон-рецепторный комплекс (СР). Рецепторы стероидных гормонов локализуются как в цитоплазме, так и в ядре клетки. Они содержатся в неактивном состоянии путем соединения с белками типлового шока. Связываясь с гормонами, они высвобождают белки типлового шока и трансформируются так, что могут связываться с ядерной ДНК.

мРНК путем транскрипции образуется из сегмента ДНК, мигрирует в цитоплазму к рибосомам и передает информацию по синтезу нового белка. Сила сигнала клетки зависит от концентрации гормонов, их рецепторов, а также степени аффинности рецепторов к гормонам.

Эстрогены стимулируют синтез как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов в тканях-мишенях, таких как эндометрий. Прогестины подавляют синтез как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов. Итак, содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии достигает пика в середине цикла и затем уменьшается. Митотическая активность и скорость роста эндометрия также являются максимальными в середине цикла.

Прогестины усиливают внутриклеточный синтез эстрадиол-дегидрогеназы, которая конвертирует более активный эстрадиол в менее активный эстрон, прогрессивно уменьшающейся эстрогенной активностью в клетках-мишенях.

Антиэстрогены, такие как, например, кломифен или тамоксифен, связывают эстрогеновые рецепторы, но инициируют небольшую транскрипцию. Итак, эстрогеновые рецепторы истощаются без нового синтеза рецепторов или действия эстрогенов, что приводит к истощению эстрогеновых рецепторов.