Фармацевтичні основи розробки нанопрепаратів

Досягнення нанотехнології позначились на всіх напрямках науки, в тому числі на розвитку медицини і фармації, де наноматеріали знаходять своє широке застосування у лікуванні та діагностиці різних захворювань.

За визначеням Фармацевтичної енциклопедії під терміном "нанотехнологія" розуміють сукупність методів і прийомів, що забезпечує можливість маніпулювання речовиною на атомарній шкалі відстаней та контрольовано створювати і модифікувати об'єкти з розміром менше 100 нм, хоча б у одному вимірюванні, і, як результат, отримувати принципово нові якості [36].

Нанотехнології у фармації - це, перш за все, створення лікарських засобів з нанорозмірними матеріалами. У фармації під терміном "матеріал" розуміють загальне поняття, що означає сировину (вихідна сировина, реактиви, розчинники), допоміжні речовини, проміжну продукцію, активні фармацевтичні інгредієнти та матеріали для пакування і маркування [24].

Одним з пріоритетних напрямків нанотехнології є створення наноматеріалів та дослідження їх на предмет застосування у якості активних фармацевтичних інгредієнтів або допоміжних речовин у складі лікарських засобів.

В Україні створенням нанорозмірних матеріалів для потреб медицини займаються ряд науково-дослідних установ НАН та НАМН, навчальних закладів різного профілю тощо [33-35]. На даний час значна робота ведеться в плані створення потенційних біологічно активних нанорозмірних речовин, які можуть бути використані при розробці лікарських засобів. Тобто наноматеріали є об'єктами досліджень хіміків, фізиків, біохіміків та ін. В Україні розроблено та освоєно багато методів одержання наноматеріалів: газовий і плазмохімічний синтез, електронно-променева технологія, осаджування з колоїдних розчинів, термічне розкладання та відновлення, детонаційний синтез і електровибух та інші [28]. З точки зору можливостей промислового виробництва наноматеріалів в Україні найбільш розвиненими, на сьогодні, є нанотехнології, які базуються на фізичних методах їх одержання [25]. Останніми роками активно проводяться дослідження фізичних, фізико-хімічних, квантово-хімічних властивостей наноматеріалів, що сприятиме активнішому впровадженню продуктів нанотехнології у практичну діяльність людини [28].

Створені методами нанотехнологій речовини на сьогодні не мають достатнього дослідження, зокрема на предмет біосумісності з живим організмом та наявності в них необхідних фармако-технологічних властивостей, необхідних для введення їх до складу лікарських засобів, тому вимагають всесторонніх вивчень, перше ніж будуть використані як активні фармацевтичні інгредієнти або допоміжні речовини в процесах фармацевтичної розробки лікарських засобів. Завдання дослідження біосумісності наноматеріалів та їх фармакотехнологічних властивостей вимагає комплексного науково-обгрунтованого підходу.

Відповідно до Державної фармакопеї України (ДФУ) для активних фармацевтичних інгредієнтів та допоміжних речовин, які застосовуються для розробки готових лікарських засобів, повинні бути встановлені всі показники якості, які регламентуються вимогами загальної монографії ДФУ "Субстанції для фармацевтичного застосування" [20], та розроблені методи контролю якості (МКЯ), затверджені уповноваженим органом. Тому на даному етапі одним з першочергових завдань для розробників наноматеріалів для медицини є розробка МКЯ на субстанції, що дасть можливість активізувати дослідження із створення лікарських засобів на їх основі. Без розробки МКЯ на субстанцію нанорозмірних речовин, зокрема таких показників, як методи ідентифікації, кількісного визначення активного фармацевтичного інгредієнту в субстанції не можна дослідити стабільність досліджуваних лікарських засобів протягом терміну їх зберігання. Для встановлення терміну придатності лікарського засобу дуже важливою є інформація щодо терміну придатності субстанції нанорозмірної речовини та необхідних умов для її зберігання. Без детальної інформації про фізико-хімічні властивості активного компоненту (здатність до розкладу, окиснення/відновлення тощо) неможливо правильно підібрати допоміжні речовини, технологічні прийоми, оптимальне упакування.

Якщо в інших галузях вже спостерігається перехід від фундаментальної нанонауки до комерційного продукту, то в медицині та фармації зроблені лише перші кроки створення інноваційних лікарських засобів з нанорозмірними діючими речовинами та впровадження їх у медичну практику: розроблено лікарський засіб сорбційно-детоксикаційної дії "Силікс", на основі нанокремнезему, лікарський засіб антигіпоксичної дії "Ліпін" на основі нанокапсул фосфатидилхоліну та ін. [16]. Однак все частіше, розробники лікарських засобів розглядають як об'єкти досліджень речовини, одержані методами нанотехнології.

Зацікавленість у створенні нових лікарських засобів на основі нанотехнологій зросла із прийняттям в Україні Державної цільової науково-технічної програми "Нанотехнології та наноматеріали" на 2010-2014 роки, а також концепції Державної цільової програми "Розвиток імпортозамінних виробництв в Україні та замщення імпортованих лікарських засобів вітчизняними, в тому числі біотехнологічними препаратами та вакцинами" на 2011-2021 роки, яка має на меті сприяння науковим дослідженням із розробки та створення лікарських засобів на основі оригінальних фармацевтичних субстанцій вітчизняного виробництва.

Першим етапом створення лікарського засобу є фармацевтична розробка - комплексне дослідження щодо розробки готового лікарського засобу, яке переконливо демонструє, що вибрана лікарська форма, запропонований склад, технологія виробництва та первинне упакування забезпечують створення якісного лікарського засобу. Фармацевтична розробка є тим етапом створення лікарського засобу на якому закладаються не лише основи якості, але і ефективності та безпечності застосування [2, 3, 12 - 14].

Вимоги до організації та проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів в Україні регулюються настановами 42-3.1:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка" та 42-3.0:2011 "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8)". Однак з огляду на велику різноманітність діючих речовин та лікарських форм, ці настанови надають рекомендації щодо загальних принципів проведення досліджень та підготовки модуля 3 "Якість" реєстраційного досьє на лікарський засіб у форматі CTD [26] та стосуються, в основному, лікарських засобів, які містять діючі речовини, одержані шляхом хімічного синтезу. Щодо специфічних видів лікарських засобів, наприклад, з діючими речовинами, одержаними методами нанотехнології, то важливим аспектом їх фармацевтичної розробки є розуміння розробником особливостей нанорозмірних діючих речовин, що може бути пов'язано з новими невідомими до цього часу процесами.

Наночастинки володіють іншими властивостями порівняно з мікрооб'єктами, тому фармацевтична розробка лікарських засобів з ними є нерозривно зв'язана з доклінічними дослідженнями - фармакологічними, мікробіологічними, токсикологічними. Особливо важливими є дослідження особливостей проникнення наночастинок через біологічні мембрани, накопичення їх в паренхіматозних органах та виведення з організму. При фармацевтичній розробці спеціалісту необхідно знати як фізико-хімічні, так і фармакокінетичні та токсикологічні властивості речовини. Поряд з перевагами наночастинок, на сьогодні наука має обмежену інформацію про токсичність наноматеріалів, без якої розробка безпечних лікарських засобів є неможливою [34, 35].

До наночастинок розробники відносять як частинки власне лікарської речовини, так і більш складні структури, які можуть містити поряд з молекулою лікарської речовини і допоміжні компоненти, які приймають участь у структуроутворенні: високомолекулярні сполуки, поверхнево-активні речовини та інші, тому залишаються невирішеними проблеми безпечност, пов'язані з наявністю таких допоміжних речовин, як полімери, які захоплюються клітинами ретикулоендотеліальної системи, або поверхнево-активні речовини, здатні негативно впливати на біологічні мембрани, що, у результаті, може призводити до нагромадження наноносіїв у печінці та селезінці; утворення капсул і гранульом у місцях введення; гемолізу клітин під впливом наноносіїв та ін. [15].

Проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів з нанорозмірними речовинами вимагає інтегрованих знань не лише з фахових фармацевтичних дисциплін, але й інших наукових напрямів, зокрема фізики, яка вивчає міжатомні та міжмолекулярні взаємодії, квантові ефекти тощо. При створенні лікарських засобів з нанорозмірними діючими речовинами необхідні також знання з екологічної безпеки, зокрема для розробки методів утилізації продуктів нанотехнології та дослідження можливого потенційно негативного впливу наночастинок на навколишнє середовище [28, 15].

Дослідження, які проводяться на етапі фармацевтичної розробки лікарського засобу, вимагають наявності сучасного високоточного обладнання для якісного та кількісного визначення наночастинок, що у певній мірі, також стримує такі дослідження, оскільки часто розробники лікарських засобів таким обладнанням не володіють.

Фармацевтичну розробку лікарських засобів з нанорозмірними речовинами необхідно проводити шляхом використання сучасних світових наукових досягнень, вивчення сучасних методів досліджень, тобто шляхом доброго інформаційного забезпечення розробки. До фармацевтичної розробки необхідно підходити методологічно з урахуванням медико-біологічних вимог до лікарського засобу, фізико-хімічних властивостей активного фармацевтичного інгредієнту, викладених в Drug Master File, особливостей проникнення через біологічні мембрани, токсикологічних властивостей тощо [3, 12-14]. Фармацевтична розробка лікарських засобів з нанорозмірними активними інгредієнтами вимагає проведення численних експериментальних досліджень, результати яких будуть свідчити про те, що кількісний вміст діючих та інших ключових компонентів у складі лікарського засобу та лікарська форма є оптимальними для його передбачуваного застосування, технологічний процес забезпечує високу якість виготовленого засобу, а пакувальні засоби належно зберігають лікарський засіб протягом гарантійного терміну застосування [25].

Об'єктами досліджень з фармацевтичної розробки є всі компоненти лікарського засобу - активні фармацевтичні інгредієнти та допоміжні речовини, лікарська форма, технологічний процес та пакувальні матеріали, мікробіологічні властивості лікарського засобу та сумісність компонентів [25].

Для проведення досліджень з фармацевтичної розробки необхідна повна інформація про фізико-хімічні та біологічні властивості активного фармацевтичного інгредієнту, які можуть вплинути на функціональні характеристики лікарського засобу. У випадку нанорозмірних речовин особливо важливими є розчинність, розмір частинок, а також проникність через біологічні мембрани. Ці властивості можуть бути взаємопов'язані, тому необхідно їх досліджувати в поєднанні. Так, розчинність нанорозмірної речовини буде впливати на вибір складу лікарського засобу та на вибір аналітичного методу дослідження. Розмір частинок також повинен бути оптимальним, зменшення величини частинок має свої межі не тільки з точки зору технології, але і з точки зору біодоступності та безпечності. Не можна вважати оправданим бажання отримати якомога менший розмір частинок речовини, оскільки зменшення розміру частинок може викликати інактивацію речовини, швидке виведення з організму або прояв небажаної дії на організм [41]. Так, встановлено, що оптимальним є розмір наночастинок не менше 5-7 нанометрів, при якому наночастинки збираються у кластери (асоціати), в яких частинки не доторкаються одна до одної, а знаходяться на відстані 2-3 нанометри. Якщо розміри частинок зменшуються до 20 нм і менше, то на таких відстанях у реакціях з'являється квантова складова, а значить, їх поведінка стає непередбаченою [22]. Методом ядерно-магнітного резонансу показано, що рельєф поверхні наночастинок впливає на кінетичну активність у реакціях обміну; наприклад, ділянки наночастинок золота, які мають вершини і хребти, є суттєво активнішими, ніж ділянки в формі терас [15]. Біологічна безпека (потенційні ризики) наноматеріалів також тісно пов'язані з розміром наночастинок та їх концентрацією. Так, за результатами визначення генотоксичних властивостей наночастинок металів in vitro та in vivo методом ДНК-комет встановлено, що наночастинки золота розміром 20 та 45 нм і концентраційному діапазоні 4-14 х 10⁵ мкг/мл та срібла розміром 30 нм у концентрації 10⁵ мкг/мл не пригнічували фізіологічні процеси, а навпаки, активізували їх в клітинах бактерій-пробіонтів. Генотоксичну дію на еукаріотичні тестові клітини проявляють наночастинки золота розміром 10 і 20 нм, цинку та міді розміром 20 нм і заліза розміром 14, 18 та 23 нм у всьому досліджуваному концентраційному діапазоні [22]. При дослідженні цитотоксичності наночастинок оксидів срібла та міді в полівінілпіролідоні та декстрині встановлено високу токсичність наночастинок срібла оксиду розміром 32 нм у концентрації 46,6 мг/л, а у концентрації 2,5 мг/л наночастинки виявляють незначні зміни складу клітин крові [1].

Допоміжні речовини.

До складу лікарської форми, крім активного фармацевтичного інгредієнту - основного носія лікувального ефекту, входить велика кількість допоміжних речовин, які в комбінації створюють якісний, ефективний і безпечний лікарський засіб. У деяких випадках провести чітку межу між ак-тивними та допоміжними речовинами є дуже важко, особливо без урахування мети їх використання, технології виробництва, обліку наявності взаємодії між компонентами системи та іншими чинниками, що впливають на формування терапевтичної ефективності лікарського засобу [29]. Тому необхідно також проводити дослідження сумісності нанорозмірних речовини з допоміжними, а у разі створення комбінованих лікарських засобів дослідити сумісність активних фармацевтичних інгредієнтів між собою. Для всіх використаних допоміжних речовин необхідно довести необхідність їх присутності в лікарській формі для забезпечення їх передбачуваної функції (антиоксидантів, підсилювачів проникності, дезінтегрантів, речовин для управління вивільненням тощо). Наприклад, при створенні таблетованих лікарських засобів різні групи допоміжних речовин по-різному впливають на розпадання таблеток через агрегацію наночастинок [39].

У деяких лікарських формах, зокрема мазях, кремах, гелях роль допоміжних речовин настільки велика, що вони є визначальними компонентами лікарського засобу та входять до його складу в кількості 90 % і вище [29]. Тому, при фармацевтичній розробці м'яких лікарських засобів, необхідно досліджувати різні основи - гідрофобні, гідрофільні, емульсійні, які можуть мати різний вплив на вивільнення нанорозмірних активних фармацевтичних інгредієнтів, та разом з тим абсорбція лікарських речовин не завжди може корелювати з їх вивільненням з основи. До інших важливих допоміжних компонентів м'яких лікарських засобів, введення яких вимагає досліджень, належать антимікробні консерванти, антиоксиданти та інші речовини, включаючи поверхнево-активні речовини, розчинники, комплексоутворювачі, речовини, що підвищують проникність, модифікатори вивільнення тощо [42].

Численні дослідження останніх років підтверджують, що терапевтичну ефективність та безпечність лікарських засобів слід оцінювати не за складом активних фармацевтичних інгредієнтів, а за сукупними властивостями одержаного за певного технологією готового лікарського засобу (в певному упакуванні, з визначеним терміном придатності та рекомендаціями щодо застосування) [30].

Лікарська форма.

Фармацевтична розробка лікарських засобів з нанорозмірними речовинами повинна бути спрямована на створення лікарської форми, яка забезпечить оптимальний терапевтичний ефект активного фармацевтичного інгредієнту при мінімумі побічної дії, а також фармакологічну раціональність, зручність при зберіганні та застосуванні. Вид лікарської форми, який визначається компонентним складом допоміжних речовин, є також важливим біофармацевтичним та економічним чинником при створенні лікарських форм. Так, у випадку м'яких лікарських засобів, лікарська форма може впливати і на терапевтичні функції лікарського засобу. Залежно від виду патології та ділянки застосування (на неушкоджену шкіру, рану чи слизову) основа може сприяти видаленню екс-удату, компенсувати гіпофункцію потових або сальних залоз тощо [29].

Виробничий процес.

Застосування у складі лікарського засобу лікарських і допоміжних речовин з різними фізико-хімічними властивостями вимагає проведення різних технологічних прийомів (розчинення, диспергування, гомогенізація тощо), які необхідно враховувати при організації їх виробництва з метою одержання якісного лікарського засобу. Спосіб приготування (порядок змішування компонентів, спосіб введення нанорозмірної речовини) може впливати і на ефективність лікарського засобу, зокрема на швидкість вивільнення діючої речовини з твердих лікарських форм і, як наслідок, на інтенсивність і повноту її всмоктування, на кількість бактеріальних ендотоксинів при виробництві парентеральних лікарських засобів, мікробіологічну чистоту нестерильних лікарських засобів. При розробці твердих лікарських форм, гетерогенних рідких лікарських форм для орального застосування, м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування, ректальних форм системної дії особлива увага повинна зосереджуватись на створенні оптимальних умов для процесів вивільнення і наступної абсорбції активного фармацевтичного інгредієнту з лікарської форми [41]. Проникнення та виведення речовин у значній мірі залежать від ступеня іонізації, який у свою чергу, пов'язаний з рН. Дослідження, проведене лабораторією ABL, [37] доводить унікальність покриття наночастинок металів, зокрема срібла. Кожна частинка наносрібла покрита тонкою плівкою срібла оксиду, яка є бар'єром для електричного заряду. Дослідження доводять, що в дослідах іn vitro іонне срібло призупиняє ріст й розмноження бактерій на одну або дві хвилини швидше, ніж металічне, але виявляється менш ефективним у дослідженнях у живому організмі. Це пов'язано з тим, що потрапляючи в організм, іонне срібло забирає електрони від інших клітин і швидко нейтралізується при проходженні через печінку. Зокрема, у ранах ефективність іонного срібла є дуже коротка. Металічні наночастинки не нейтралізуються при першому проходженні через печінку, а продовжують свою дію до того часу, поки вони не вимиються з системи, що може становити близько 2 днів [40] .

Навіть найпростіші технологічні операції, такі як порядок змішування компонентв лікарських засобів, умови проведення грануляції, висушування, пресування, у деяких випадках мають вирішальний вплив на характер терапевтичної дії лікарських засобів, а значить є критичними. Для лікарських засобів, які мають бути стерильними, важливо підібрати оптимальний метод стерилізації [25].

Необхідно обґрунтувати вибір обладнання, яке буде використане в даному технологічному процесі, провести оцінку здатності технологічного процесу надійно гарантувати якість лікарського засобу.

Встановлення критеріїв якості досліджуваних лікарських засобів з нанорозмірними речовинами та дослідження їх стабільності в процесі зберігання вимагає розробки достовірних методів визначення нанорозмірних речовин та їх валідації.

Пакувальні матеріали.

Принцип підбору пакувальних матеріалів є загальним для всіх лікарських форм. Мають бути ретельно вибрані матеріал та розміри упакувань. Розмір упакування повинен відповідати передбачуваній меті й частоті застосування лікарського засобу. Особливе значення при створенні лікарського засобу надається вибору первинного упакування, матеріал якого безпосередньо контактує з лікарською формою [41].

Таким чином, одержати бажану ефективність лікарського засобу можна лише при всебічному його вивченні на етапі фармацевтичної розробки.

У Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького ведеться співпраця з лабораторією „Електронно-променевої нанотехнології неорганічних матеріалів для медицини", створеною Інститутом електрозварювання імені Є.О. Патона і Національним медичним університетом імені О.О. Богомольця, Інститутом біоколоїдної хімії імені Ф.Д.Овчаренка НАН України, Інститутом епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В.Громашевського з метою проведення досліджень з фармацевтичної розробки лікарських засобів з наночастинками металів у різних лікарських формах [4 - 11].

Інтерес до наночастинок металів, зокрема тих, які мають антимікробну дію, зумовлений тим, що, на сьогодні, надзвичайного гостро у медицині стоїть питання боротьби з явищем резистентності мікроорганізмів до протимікробних препаратів. Особливе занепокоєння резистентність викликає у тих країнах, де антибіотики знаходяться у вільному продажі, така ситуація спостерігається і в Україні. Враховуючи результати досліджень, описані у закордонній літературі, а також результати, одержані в Україні, які свідчать про ефективність наночастинок срібла, міді та інших металів проти широкого ряду аеробних, анаеробних, грам-позитивних та грам-негативних бактерій, дріжджових грибів, нитчастих грибів і вірусів та відсутність виникнення резистентності до них з боку мікроорганізмів, їх застосування є перспективним.

У результаті проведених досліджень розроблено склад та обгрунтовано технологію мазі, крему, гелю з наночастинками металів, обгрунтовано способи введення наночастинок металів до складу лікарських засобів, вивчено антимікробні властивості виготовлених засобів, проводяться дослідження їх стабільності в процесі зберігання. Виконані технологічні дослідження показали, що оптимальний метод введення нанорозмірних діючих речовин до основи залежить від структури речовини: наночастинки знаходяться у пористих водорозчинних неорганічних або органічних гранулах; наночастинки знаходяться на поверхні інших сполук; наночастинки в колоїдних розчинах тощо. Встановлено, що метод приготування та склад основи м'яких лікарських засобів (наявність ліпідів, сурфактантів, високомолекулярних сполук тощо) впливають на вивільнення наночастинок [4-5].

Одержані результати з фармацевтичної розробки лікарських засобів з наночастинками металів доводять перспективність подальших досліджень та доцільність розробки даних лікарських засобів у різних лікарських формах - мазях, кремах, гелях, супозиторіях, присипках, очних краплях, парентеральних розчинах та ін.

ЛІТЕРАТУРА

1. Структура, властивості та токсичність наночастинок оксидів срібла та міді / І.М. Андрусишина, І. О. Голуб, Г. Г. Дідікін [та ін.] // Біотехнологія. -2011. - Т. 4., № 6. - С. 51-59.
2. Антипова О.Е. Фармацевтическая разработка - залог качества лекарственных средств / О.Е. Антипова // Вісник фармакології та фармації. - 2006. -№8. - С.72-80.
3. Безугла Е.П. Методологический подход к фармацевтической разработке ле-карственніх препаратов и его стандартизации / Е.П. Безугла, Н.А. Ляпунов, В.А. Бовтенко // Промышленное обозрение. - 2008. - №6 (11). - С. 36-41.
4. Обгрунтування вибору лікарської форми для зовнішнього застосування з наночастинками срібла // СБ. Білоус, В.Ф. Марієвський, Н.М. Кролевецька [та ін.] // Профілактична медицина. - 2011. - № 4 (16). - С. 9-13.
5. Білоус СБ. Розробка складу та технології м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування з наночастинками металів / СБ. Білоус // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: Матер. 4-ї наук. - практ. конфер. з міжнарожною участю. - Тер-нопіль, 2011. - С. 61-62.
6. Фармацевтична розробка м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування з антимікробною дією / СБ.Білоус, І.СЧекман, Б.О.Мовчан [та ін.] // Людина та ліки: Матер. III Націон. Конгресу. - Київ, 2010. -С.18-19.
7. Білоус СБ. Актуальні питання фармацевтичної розробки м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування / СБ. Білоус, Т.Г. Калинюк, Н.І. Гудзь //Фармацевтичний журнал. - 2010. - №2. - С. 16-27.
8. Білоус СБ. Від нанорозмірних речовин до інноваційних лікарських засобів / СБ. Білоус, Т.Г. Калинюк, Н.І. Гудзь // Нанотехнології у фармації та меди-цині: Матер. Міжн. наук. - практ. конфер. - Харків, 2011. - С. 35-36.
9. Білоус СБ. Особливості фармацевтичної розробки лікарських засобів з ді-ючими речовинами, одержаними методами нанотехнології / С.Б Білоус, Т.Г. Калинюк, Н.І. Гудзь // Фармація України. Погляд у майбутнє. Матер. VII Націонал. з'їзду фармацевтів України. - Харків.: Вид-во НфаУ, 2010. -С. 443.
10. Білоус СБ. Створення лікарських засобів з нанорозмірними діючими речовинами як міждисциплінарний процес / СБ. Білоус, Т.Г. Калинюк, Н.І. Гудзь //Підготовка спеціалістів фармації у вищих навчальних закладах: здобут-ки та перспективи майбутнього: Матер. навч.-метод. конфер. - Луганськ, 2011. - С. 8-9.
11. Білоус СБ. Обгрунтування вибору компонентів для фармацевтичної розробки присипки з антимікробною дією / СБ. Білоус, Х.Д. Маланяк // Сучасні до-сягнення фармацевтичної технології: Матер. II наук.-практ. конфер. з міжн. участю. - Харків, 2011. - С. 24-25.
12. Актуальні питання фармацевтичної розробки внутрішньовенних інфузійних розчинів /Н.І.Гудзь, Р.С. Коритнюк, Т.Г.Калинюк [та ін.] // Фармацевтичний журнал. - 2009. - №5. - С.94-101.
13. Критерії вибору допоміжних речовин для рідких парентеральних лікарських засобів /Н.І. Гудзь, Р.С. Коритнюк, Т.Г. Калинюк [та ін.] // Фармацевтичний часопис. - 2009. - №4. - С. 31-37.
14. Гудзь Н.І. Критерії вибору та безпеки допоміжних речовин для оральних рід-ких лікарських засобів / Н.І. Гудзь, Т.Г. Калинюк, СБ. Білоус // Клінічна фармація, фармакотерапія та медична стандартизація. - 2009. - №3-4. -С. 130 - 141.
15. Демина Н.Б. Фармацевтическая нанотехнология: развитие технологических дисциплин в высшем фармацевтическом образовании / Н.Б. Демина, С.А. Скатков // Фармация. - 2009. - № 2. - С. 46-50.
16. Державний реєстр лікарських засобів України / Державний експертний центр Міністерства охорони здоров'я України. - Режим дост.: http://www.drlz.kiev.ua.
17. Державна фармакопея України. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2001. - 556 с.
18. Державна фармакопея України. Доповнення 1. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2004. - 520 с.
19. Державна фармакопея України. Доповнення 2. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2008. - 617 с.
20. Державна фармакопея України. Доповнення 3. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ, 2009. - 280 с.
21. Державна фармакопея України. Доповнення 4. / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр" - Х.: РІРЕГ 2011. -538 с.
22. Жоаким К. Нанонауки. Невидимая революция / Кристиан Жоаким. Лоранс Плевер; [пер. с фр. А.Кавтаскина]. -М.:КоЛибри, 2009. - 240 с.
23. Концепція Державної цільової програми "Розвиток імпортозамінних ви-робництв в Україні та замщення імпортованих лікарських засобів вітчиз-няними, у тому числі біотехнологічними препаратами та вакцинами" на 2011 - 2021 роки. / Міністерство охорони здоров'я України. - Режим доступу: http://www.zakon.rada.gov.ua
24. Настанова 42-3.0:2011 "Лікарські засоби. Фармацевтична розробка (ICH Q8)" / М.Ляпунов, О.Безугла, Ю.Підпружников та ін. - Київ, МОЗ Украї ни, 2011. - 33 с.
25. Настанова 42-3.1:2004 "Настанови з якості. Лікарські засоби. Фармацевтична розробка" / М.Ляпунов, В.Георгієвський, О.Безугла та ін. - Київ, МОЗ України, 2004. - 15с.
26. Наказ МОЗ України № 426 від 26.08.2005 "Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подають-ся на державну реєстрацію (перереєстрацію) а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення", зі змінами та доповненнями / Міністерство охорони здоров'я України. - Режим доступу: http://zakon3.rada.gov.ua/laws/show/z1069-05
27. Мовчан Б. Электронно - лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине - первые шаги / Б. Мовчан // Вісн. фармакології та фармації. - 2007. -№ 12.- С. 5-15.
28. Нанонаука і нанотехнології: технічний, медичний та соціальний аспекти / Б.Патон, В.Москаленко, І.Чекман [та ін.] // Вісник НАН України. - 2009. -№ 6. - С. 18 - 26.
29. Фармацевтические и биологические аспекты мазей / [ред. - И.М.Перцев]. -Х.: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2003. - 288 с.
30. Перцев І.М., Рубан О.А. Чи можна провести чітку межу між активними та допоміжними? // Провізор - 2011 - №7. - Режим доступу до журн.: www.provisor.cjm.ua/arhive/2011/N07
31. Постанова КМУ № 1231 від 28 жовтня 2009 р. "Про затвердження Державної цільової науково-технічної програми "Нанотехнології та наноматеріали" на 2010-2014 роки" / Кабінет міністрів України - Режим доступу: http://zakon2.rada.gov.ua/laws/show/1231-2009-п.
32. Біобезпечні наночастинки металів в наномедицині та нанобіотехнології / З.Р.Ульберг, Т.Г.Грузіна, С.М.Дибкова [та ін.] // Вісник проблем біології та медицини. - 2010. - Вип. 4. - С. 72 - 77.
33. Чекман І.С. Нанонаука: стан, перспективи досліджень та впровадження результатів у медичну практику / І.С. Чекман // Клінічна фармація. - 2009. - Т.13. - №4. - С. 11 - 16.
34. Чекман І.С. Нанофармакологія / Чекман І.С. - К.: Задруга, 2011. - 424 с. (35)
35. Чекман І.С. Основи наномедицини/ І.С. Чекман, В.О. Маланчук, А.В. Риба-чук. - К.: Логос, 2011. - 250 с.
36. Фармацевтична енциклопедія / [Гол. ред. - В.П.Черних]. - К.: Моріон, 2010. - 1632 с.Режим доступу.: http://www.pharmencyclopedia.com.ua.
37. ABL receives 2007 Best of State Award. - Режим доступу: http://www.bestof-state.org/
38. Chopra I. The increasing use of silver-based products as antimicrobial agents: useful development or a cause for concern? / I. Chopra // J. Antimicrob. Chem. -2007. - Vol. 59. - P. 587-590.
39. Pure drug nanoparticles in tablets: what are the dissolution limitations?/ D.Heng, K.Ogawa, D.Cutler et al. // J. Nanopart. Res. N. - 2010. - Vol. 12. -P.1743-1754.
40. Antimicrobial effects of silver nanoparticles / J.S. Kim, E. Kuk, K.N. Yu, et al. // Nanomedicine. - 2007. - Vol. 3, №1. - P. 95-101.
41. Encyclopedia of pharmaceutical technology. Third Edition. / [Edited by J. Swarbick]. - New York, London: Informa healthcare, 2007 - 1171 р.
42. Dermatological and transdermal formulations / [Ed. - Kenneth A.Walters]. -NewYork - London. - 2007. - 565 p.