Застосування сполук наноцинку та наноалюмінію у медицині

"Там, де раніше були межі науки, тепер її центр" Г.К. Ліхтенберг (1742-1799), німецький вчений, публіцист розчинні альбумінати формують плівку на поверхні рани, сприяючи її загоєнню. Цинк проявляє синергетичну активність при сумісному застосуванні з антиоксидантним вітамінним препаратом токоферолу ацетатом. Цинку оксид входить до складу присипок та косметичних засобів. Офіцінальна цинкова мазь має протизапальні, адсорбуючі, в'яжучі та антисептичні властивості [1].

Препарати алюмінію мають адсорбувальні, обволікаючі, антацидні, захисні та знеболювальні властивості. Сполуки алюмінію використовують зовнішньо у вигляді мазей, присипок і паст для лікування шкірних хвороб, а також внутрішньо як антацидні засоби при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, гіперацидному гастриті, печії, дискомфорті, диспептичних явищах та харчових отруєннях. Найбільш часто в медицині застосовують алюмінію гідроксид, як антацидний засіб при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, гострих і хронічних гіперацидних гастритах і харчових отруєннях. Силікат алюмінію (біла глина, каолін) і палений галун застосовують зовнішньо, як правило, у вигляді присипок, мазей і паст у лікуванні шкірних захворювань. [2].

Наночастинки цинку та алюмінію характеризуються фізичними, хімічними та фармакологічними властивостями, відмінними від звичайних сполук цих металів, тому відкривають нові напрямки застосування нанометалів у медицині.

Для наночастинок ZnO розміром 20-30 нм встановлені протимікробні властивості. Найменша інгібуюча концентрація наночастинок ZnO становить 5 мкг/ мл для Klebsiella pneumoniae та 15 мкг/мл для Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium [34]. Протимікробна активність наночастинок цинку залежить від способу введення. У водних розчинах наночастинки утворюють агрегати мікророзмірів, які не взаємодіють з клітинами мікроорганізмів достатньо ефективно. Так, Shewanella oneidensis MR-1 та Escherichia coli утворюють велику кількість зовнішньоклітинних полімерів, тому розчинені наночастинки ZnO не впливають на розвиток цих бактерій навіть у високих концентраціях (>40 мг/л). У той же час нанесення електроспрею нано-ZnO (розміром 20 нм) на біоплівку Escherichia coli на 57% знижує кількість живих клітин порівняно з контролем [38].

При комбінованому застосуванні наночастинки ZnO розміром 20-45 нм у дозі 500 мкг/диск на 27% підвищують протимікробну активність ципрофлоксацину у відношенні щодо Staphylococcus aureus та Escherichia coli. [5] Додавання 10% наночастинок ZnO до стоматологічних композитних матеріалів дозволяє на 80% знизити ризик розвитку вторинного карієсу, вирішити цю стоматологічну проблему не вдавалося протягом десятиріч [4]. Ще одним напрямком застосування нано-ZnO у стоматології є лікування інфекції під час ендодонтичних процедур, особливо тих типів мікроорганізмів, що утворюють біоплівки [28]. Для наночастинок ZnO встановлено акарицидну та протипаразитарну активність у відношенні щодо кліщів Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Canestrini (Acari: Ixodidae); вошей Pediculus humanus capitis; комарів роду Anopheles. [18]. Протимікробні властивості наночастинок цинку оксиду застосовуються у текстильній промисловості для виробництва тканин, які б не були субстратом для росту мікроорганізмів при контакті з тілом людини [11]. Наночастинки з композиту хітозан/ ZnO мають виражені протимікробні властивості у відношенні до мікроорганізмів Bacillus subtilis, Escherichia coli, and Staphylococcus aureus [22].

Окрім протимікробної активності наноцинк має характерні, відмінні від звичайного цинку, властивості, які дають можливість використовувати його в багатьох напрямках медицини та фармації. Нано-ZnO може входити до складу біосенсорів. Для їх виготовлення на платиновий електрод наносять плівку із наночастинок ZnO та поліпіролу. На композиті імобілізують ксантиноксидазу. Ензим-модифікований електрод застосовується у якості детектора на ксантин (генерує електричний сигнал при окисненні перекису водню, що утворюється при переробці ксантину ксантиноксидазою). Біосенсор є стійким при зберіганні при 4°С протягом 200 використань, протягом 100 днів [12]. Аналогічне застосування наночастинки ZnO знайшли електрохімічному біосенсорі для визначення глюкози, де в якості ферменту застосовують глюкозоксидазу [21]. Наночастинки ZnO входять до складу косметичних засобів, що захищають шкіру від опіків та канцерогенної дії УФ-випромінення [19].

Нанодіагностику, як застосування нанотехнологій у клінічних діагностич-них цілях, почали використовувати для забезпечення високої чутливості та більш раннього виявлення захворювань. Збільшення вимог до чутливості потребує активної взаємодії аналізованих молекул з частинками, що виробляють сигнал, таким чином дозволяючи виявлення окремих аналізованих молекул. Дослідження у сфері нанотехнологій дозволили створити частинки, що безпосередньо взаємодіють з визначеними молекулами та виробляють сигнал. Це квантові мітки - наночастинки розміром менше 10 нм. Квантові мітки - найбільш використовувані та багатообіцяючі наноструктури для діагностичних досліджень. Це напівпровідникові нанокристали з високою фотостабільністю, збудженням певної довжини хвилі і можливістю налаштування розміру емісії. Квантові мітки мають сильну спектральну поглинальну активність та можуть використовуватись як флуоресцентні мітки для біомолекул або неспецифічні флуоресцентні ярлики. Типова квантова мітка має розмір 2 - 8 нанометрів і зазвичай складається з ядра, виготовленого з матеріалу напівпровідника та оболонки, з іншого матеріалу напівпровідника, з більшим спектральним діапазоном. Квантова мітка має здатність до флуоресценції, причому область флюоресценції залежить від розміру наночастинки. Квантові мітки наноцинку - це яскраві, фотостійкі флуорофори. Вони мають широкий спектр збудження, але вузьку Гаусівську емісію. Довжини випромінюваних ними хвиль регулюються розмірами частинок. Емісія квантових міток є рівномірною, їй не властиве поняття "миготіння", тобто перебої у флуоресценції [20]. Колоїдні нанокристалічні квантові мітки CdSe/ZnS мають унікальні розмірозалежні оптичні властивості. Завдяки цьому вони стали альтернативою флуоресцентним органічним барвникам. Окрім здатності до емісії, CdSe/ZnS наділені такими властивостями як фотостабільність, гідрофільність і біосумісність. Зазначені властивості дають можливість застосовувати квантові мітки CdSe/ZnS як біовиявники. Зв'язування захищеної полімером квантової мітки з багатофункціональним рецептором дозволяє побачити деталізовані структури скелету клітини за допомогою мікроскопії. За допомогою квантових міток на сьогодні вирішено проблему візуалізації у реальному часі руху окремих молекул у живих клітинах, що було неможливо досягти з органічними барвниками. Квантові мітки відкривають нові напрями для вивчення динаміки розповсюдження рецепторів, бімолекулярного транспорту та роботи ферментів [14].

Сполуки наноцинку знайшли своє застосування й у визначенні антигенів у тканинах злоякісних пухлин. Нанокристали CdSe/ZnS, кон'юговані з полікло-нальними антитілами, застосовують у ролі імуномаркерів. Комплексні наносполуки цинку використовуються у імунофлюоресцентному визначенні й тривимірному аналізі р-глікопротеїну, який є одним з основних медіаторів лікарської резистентності пухлин. Імуномаркування р-глікопротеїну за допомогою нано-кристалів, кон'югованих з антитілами, у 4200-, 2600-разів стійкіше до фотовід-білювання порівнянно з флуоресцеїн-ізоціанат-антитілами та Р-фікоеритрин-антитілами відповідно. Ця кон'югація є високоспецифічною. Дані, отримані стосовно р-глікопротеїну, використовуються для тривимірного зображення останнього в мембрані клітин пухлини. Уся методика дослідження базується на здатності нанокристалів до флюоресценції. Порівняно з органічними барвниками нанокристали мають подібну або трохи нижчу фотолюмінесценцію, але більшу яскравість і резистентність до фотовідбілювання. Така фотостійкість робить можливим використання наноструктури в довготривалих дослідженнях. За допомогою простої технології, що передбачає двошарову солюбілізацію, стабілізацію і кон'югацію з антитілами, створені дуже яскраві маркери, позбавлені небажаної здатності до агрегації [30].

При проведенні лабораторних досліджень, у біохімії та інших біомедичних напрямках, визначення якісного та кількісного вмісту білків у організмі є важливим завданням. У попередні роки для цього широко застосовували хімічні способи виявлення (наприклад, біуретову реакцію), сучасними є фізико-хімічні методи (спектрофотометрія, хемілюмінесценція). Наночасчтинки ZnS, покриті L-цистеїном, застосовують для методу синхронної флюоресценції. Суть цього методу полягає у синхронному зростанні інтенсивності флюоресценції наночастинок за наявності білкових молекул. Метод дає змогу виявляти повний білковий склад у сироватці крові людини; крім того, є дуже чутливим, простим, стабільним, має широкий лінійний діапазон порівняно з іншими фізико-хімічними методами. Наночастинки ZnS - низькотоксичні, стабільні, стійкі до фотовідбілю-вання (відсутнє в органічних флуорофорів) і дають яскраву флюоресценцію. На відміну від органічних біовиявників наночастинки цинку зберігають точність у виявленні протеїнів і простеженні їх біомолекулярної динаміки: зсіданні білка, трансдукції і ферментативному каталізі. Простежити динамічні показники протеїнів можна навіть за низької інтенсивності сигналу від джерела і миготливої емісії останнього [40].

Напівпровідникові нанокристали - це неорганічні люмофори, які мають високу квантову ефективність, вузький емісійний спектр і надзвичайну хімічну стабільність. Ефективним шляхом регулювання емісійного спектру нанокристалів є додавання до них певних реагентів [31]. Результатом взаємодії може бути зміна як фізико-хімічних, так і фармакологічних властивостей, зокрема поліпшення фармакокінетичних показників деяких лікарських препаратів. Комплексна сполука наноцинку з інсуліном і високомолекулярними речовинами сприяє пролонгуванні ефекту гіпоглікемічного засобу, порівняно з тривалістю дії досліджуваного звичайного інсуліну, а наноструктура з протигрибковим препаратом системної дії амфотерицином-В, знижує нефротоксичний вплив цього лікарського засобу [32]. Ще одним підтвердженням того факту, що присутність наноцинку змінює або наділяє новими властивостями комплексні хімічні сполуки, є система спроектованого пептиду з еудрагіт S-100. Еудрагіт S-100 - це аніонний полімер на метакрилаті, пептидом в даній структурі є сурфактант. Наноцинк підвищує еластичність сполуки пептиду з полімером, сприяючи зниженню їх здатності до абсорбції [13].

Останніми роками підвищилась цікавість науковців до вивчення властивостей сполук наноалюмінію та можливостей їх застосування у медицині та фармації. Значні перспективи застосування наноалюмінію у трансплантології, зокрема конструюванні наноструктурованих поверхонь, які покращують взаємодію клітин з субстратом. Нанодротинки Al₂O₃, нанесені на поверхню медичних імплантатів, сприяють адгезії остеобластів та підвищують їх біосумісність з тканинами людини [33] Нанорозмірні мембрани з анодованого алюмінію оксиду можуть бути заселені живими клітинами з обох боків. При цьому прямий контакт між клітинами не відбувається, однак клітини обмінюються молекулами, розмір яких встановлюється розміром пор у мембрані. Застосування таких мембран у медицині для вирощування шарів клітин дуже зручне, оскільки мембрани є світопроникними і можуть бути досліджені із застосуванням оптичного мікроскопу. Нанорозмірні мембрани з анодованого алюмінію оксиду з успіхом застосовуються для вирощування клітин шкіри. Живу тканину з мембрани легко видаляють та переносять безпосередньо на рану. Можна також не відділяти клітини від мембрани, а розмщувати імплантат мембраною назовні. Алюмінієва підкладка не за-важає обміну речовин між повітрям і тканиною, однак захищає рану від проникнення мікроорганізмів [26].

Наноплівки композиту нікелю та алюмінію гідроксидів застосовуються як вибіркові сорбенти для поглинання іонів фтору з водного середовища та визначення їх концентрації у воді [3].

Цільова доставка лікарських засобів - один із напрямків застосування наночастинок гідроксиду алюмінію. Досліджено ємнісні характеристики наносфер -AlO(OH), що утворюються змішуванням двох рідинних фаз (води і жиру) з формуванням міцел. Основним у формуванні наносфер є ядро, на якому, в подальшому, наростає оболонка преципітату наноелементів, переважно алюмінію. Надалі ядерна основа вилучається, утворюються порожнисті сфери діаметром 30 нм і завтовшки стінками 5-6 нм. У разі наповнення таких сфер діючою речовиною (лікарськими засобами) подальше їх звільнення відбувається із зміною осмотичного тиску. Дослідження методом фотолюмінесценції показали, що такі сфери - стійкий засіб транспорту діючої речовини, що витримує центрифугування. Вивільнення діючої речовини відбувається у разі дії на міцелу органічних кислот [6, 17]. На основі сполук наноалюмінію створено каркасні таблетки з пролонгованою дією, що забезпечують точне, тривале і контрольоване дозування хімічних реагентів і каталізаторів для доставки в організм. Такі механічно міцні нанопористі таблетки з великою площею поверхні можна наповнити різноманітними органічними та неорганічними каталізаторами. Неорганічний нанопористий адсорбент Neusilin US2 (Fuji Chemical Industries Co. Ltd.) - це сполука оксидів алюмінію та магнію (AlO*MgO *2SiO₂*H₂O); порошок нетоксичний і складається з високопористих сферичних елементів із середнім розміром 110 нм і площею поверхні 370-420 м². Цей матеріал можна спресовувати у формі таблеток. Такі каркасні таблетки, заповнені лікарськими засобами, повільно звільняються від активних речовин у розчинниках [27].

Важливе значення у сучасній науці має можливість ідентифікації генів, що відповідають за певні біологічні функції чи прояви хвороб, розглядаючи ДНК як носій такої інформації [7]. Потреба в швидких й ефективних методах спонукає до інтенсивних розробок у цьому напрямку. Спостерігається певний прогрес у фізико-хімічних дослідженнях з використанням мікро- та нанорідинних систем.

Перевага цих методів полягає у малих розмірах матеріалів, а отже, і невеликій їх вартості, легкості зміни функціональних компонентів і використанні атипових динамічних рідин для контролю молекул у часі і просторі. Засновані на цих характеристиках мікро- та нанорідинні елементи дають оптимальний ефект і широкий спектр їх застосування, включаючи дослідження білків, мікромолекулярний органічний синтез, роз'єднання ланцюгів ДНК, вивчення імунітету, ДНК-послідовностей, виконання маніпуляцій на клітинному рівні та медичну діагностику. Використання нанорідинних систем і мембран з порами розміром у кілька нанометрів відкриває нові можливості в хімії та біології. Нанорідинні системи являють собою рідину, що циркулює навколо та всередині структур з отворами в кілька нанометрів. Існують певні розмежування рідини в наносистемах від наявної у більших середовищах. Ультрамалі об'єми рідини в нанорідинних середовищах дають можливість ефективно обмежити досліджувані молекули з метою вивчення регіональних змін у них. Важливими є невеликий шлях перемщення через нанопори (їх невід'ємна структурна складова - наноалюміній - завдяки оптичним явищам цього металу) й ефективне просторове обмеження. Тривалість і точність таких блокад забезпечують детальну інформацію про форму та структуру молекул [7].

Наночастинки алюмінію мають властивість візуально, кількісно і якісно визначати біомаркери шляхом їх концентрування і посилення сигналу від них та захищають від деградації, що уможливлює проведення чутливіших оптичних досліджень структур біомолекул [15]. Учені підтвердили, що магнітні наночастинки, вкриті "липкими" фрагментами (антитілами, ділянками ДНК) отримують сигнал від мізерних кількостей біомолекул, який можна реєструвати з метою діагностики захворювання. На одну наночастинку можна "насадити" кілька таких фрагментів, що дає змогу одномоментно виявляти кілька захворювань [25].

Контрасні речовини в медицині застосовують для штучного контрастування таких органів, які при звичайному рентгенологічному дослідженні не дають достатньої щільності тіні і тому погано диференціюються від оточуючих їх органів і тканин. Наночастинки алюмінію, міді, заліза, які природно залучаються в обмінні процеси організму, посилюють ефективність контрасних речовин. Завдяки своїм розмірам, формі, площі поверхні та її стабільності такі частинки можуть накопичувати контраст саме там, де це необхідно для діагностики патологічного процесу. Означені наночастинки можна візуалізувати за допомогою різних методів: магнітного резонансу, ультразвуку, флюоресценції, комп'ютерної та ядерної томографії [37].

"Лабораторія на чипі" - це нанопристрій, на поверхні якого впорядковано розмщені рецептори до відповідних речовин чи антитіл. Використання нанотех-нологій дає змогу в кілька разів підвищувати ефективність виявлення та аналіз малих кількостей речовини. Прилад розміром декілька міліметрів можна розмістити на шкірі чи всередині організму. При цьому можна контролювати стан внутрішнього чи зовнішнього середовища організму та будь-які зміни гомеостазу. Наноалюміній виконує у цих дослідженнях оптичні функції, уможливлюючи контроль тих мікроприладів, що розміщуватимуться всередині людського організму [36].

Широке впровадження наночастинок цинку та алюмінію в практичну медицину можливе лише за умов всебічного дослідження токсикологічних аспектів їх впливу на організм людини та тварин.

Токсичність наночастинок цинку оксиду, як і інших нанометалів, у відношенні до різних живих організмів інтенсивно досліджують. Гостру токсичність наночастинок ZnO у порівнянні з суспензією цинку оксиду та іонізованим цинком вивчали на рибах даніореріо. Встановлено, що після 96 годин експозиції, LC₅₀ наночастинок ZnO становить - 4,92, суспензії цинку оксиду - 3,31, іонів цинку - 8,06 мг/л. Автори показали, що наночастинки цинку оксиду викликають у тканинах (найбільш виражено в печінці) оксидативний стрес, маркерами якого можуть бути гідроксидні радикали, активація супероксиддисмутази та каталази, підвищення вмісту малонового диальдегіду, зниження рівня глутатіону [39].

При дослідженні гострої токсичності наночастинок ZnO (20 - 120 нм) на ми-шах показано, що при пероральному введенні органами-мішенями нано-ZnO є печінка, серце, селезінка, підшлункова залоза та кістки [35]. При внутрішньо-трахейному введенні наночастинки ZnO дозозалежно викликають запалення ле-генів, проліферацію та потовщення стінок альвеол, зниження маси тіла мишей та анемію [24].

У дослідженнях на клітинних лініях in vitro показано, що в бронхіальних епітеліальних клітинах і макрофагах наночастинки ZnO і Zn²⁺ активізували комплексні цитотоксичні шляхи, які включають у себе внутрішньоклітинні потоки кальцію, мітохондріальну деполяризацію і виток плазмолеми. Цілеспрямоване зниження цитотоксичності наночастинок ZnO було досягнуто шляхом додавання заліза, яке змінило матеріал матриці для уповільнення вивільнення Zn²⁺ [16].

При нанесенні на шкіру людини сонцезахисного крему з наночастинками ZnO абсорбція цинку оксиду з епідермісу в глибокі шари шкіри становить менше 0,03%. Проникнення нано-ZnO глибше рогового шару в токсикологічних дослідженнях не зафіксовано [10].

Значна увага вчених приділяється дослідженням токсикологічних аспектів дії наносполук алюмінію. В дослідженні in vivo, за умов впливу наночастинок Al₂O₃ на тестовий вид ракоподібних церіодафнію (Ceriodaphnia dubia), встановлено, що даний наноматеріал інгібує ріст дафній при концентрації у водному серед-овищі більше 100 мг/л, EC₅₀ становить 45 мг/л. Однак це не пов'язано з прямим впливом на організм піддослідних ракоподібних: частинки Al₂O₃ в оточуючому середовищі сприяють склеюванню водоростей, якими харчуються дафнії. [23]. У дослідженні на тигрових черв'яках (Eisenia fetida) показано, що репродуктивна активність цих організмів знижується при концентрації Al₂O₃ у ґрунті більше 3000 мг/кг [9]. Для тропічних бокоплавів це значення становить 2500 мг/кг. Наночастинки Al₂O₃ виявилися більш токсичними, ніж частинки мікророзмірів. Однак визначені токсичні концентрації наносполук алюмінію не досягаються у навколишньому середовищі, тому не загрожують безпеці тварин [29]. Досліджень за умов впливу наночастинок алюмінію на організм людини небагато. На культурах клітин ендотелію мікросудин мозку людини показано, що наноалюміній у дозі 29 мг/кг знижує рівень виживання клітин, змінює потенціал мембран мітохондрій, пришвидшує оксидативні процеси, зменшує експресію білку у клітинах. Існує припущення, що токсичний вплив наносполук алюмінію на клітини людини зумовлений порушенням функцій мітохондрій. Показано, що глутатіон зменшує цитотоксичність наноалюмінію [8].

ЗАКЛЮЧЕННЯ

Враховуючи нанорозмірність функціональних компонентів живих клітин, застосування нанотехнологій у біологічних науках та медицині є неминучим. На сьогодні вже досягнуто окремих результатів та визначено напрямки подальшого розвитку. Одним з таких напрямків є застосування наночастинок сполук металів для молекулярної діагностики, адресної доставки лікарських засобів, розробки нових препаратів. Наноцинк та наноалюміній є невід'ємною частиною новітніх технологій, застосування яких у медицині та фармації щороку зростає.

ЛІТЕРАТУРА

1. Фармацевтична хімія. Навчальний посібник для студ. вищ. фармац. навч. закл. і фармац. фтів вищих мед. навч. закл. III-IV рівнів акредитації / [П. О. Безуглий, І. В. Українець, С. Г. Таран та ін.] ; під ред. П. О. Безуглого. - Х. : Видво НФАУ; Золоті сторінки, 2002. - 448 с.
2. Моисеев С. В. Алюминий-содержащие препараты: риск превышает пользу / С. В. Моисеев // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 27 -30.
3. Layered double hydroxides: a novel nano-sorbent for solid-phase extraction / H. Abdolmohammad-Zadeh, Z. Rezvani, G. H. Sadeghi [et al.] // Anal. Chim. Acta. - 2011. - Vol. 685, № 2. - Р. 212 -219.
4. Aydin Sevinç B. Antibacterial activity of dental composites containing zinc oxide nanoparticles / B. Aydin Sevinç, L. Hanley // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2010. - Vol. 94, № 1. - Р. 22 -31.
5. ZnO nanoparticles enhanced antibacterial activity of ciprofloxacin against Staphylococcus aureus and Escherichia coli / M. Banoee, S. Seif, Z. E. Nazari [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. - 2010. - Vol. 93, № 2. - Р. 557 -561.
6. Buchold D. H. Nanoscale gamma-AlO(OH) hollow spheres: synthesis and container-type functionality / D. H. Buchold, C. Feldmann // Nano Lett. - 2007. - Vol. 7, № 11. - Р. 3489 -3492.
7. Single-molecule spectroscopy using nanoporos membranes. / G. A. T. Chansin, R. Mulero, J. Hong [et al.] // Nano Letters. - 2007. - Vol. 7, № 9. - P. 2901 -2906.
8. Manufactured aluminum oxide nanoparticles decrease expression of tight junction proteins in brain vasculature / L. Chen, R. A. Yokel, B. Hennig [et al.] // J. Neuroimmune Pharmacol. - 2008. - Vol. 3, № 4. - Р. 286 -295.
9. Assessing the fate and effects of nano aluminum oxide in the terrestrial earthworm, Eisenia fetida / J. G. Coleman, D. R. Johnson, J. K. Stanley [et al.] // Environ. Toxicol. Chem. - 2010. - Vol. 29, № 7. - Р. 1575 -1580.
10. Human skin penetration of sunscreen nanoparticles: in-vitro assessment of a novel micronized zinc oxide formulation / S. E. Cross, B. Innes, M. S. Roberts [et al.] // Skin Pharmacol. Physiol. - 2007. - Vol. 20, № 3. - Р.148 -154.
11. Dastjerdi R. A review on the application of inorganic nano-structured materials in the modification of textiles: focus on anti-microbial properties / R. Dastjerdi, M. Montazer // Colloids Surf. B Biointerfaces. - 2010. - Vol. 79, № 1. - Р. 5 -18.
12. 12. Devi R. Construction and application of an amperometric xanthine biosensor basedon zinc oxide nanoparticles-polypyrrole composite film / R. Devi, M. Thakur, C. S. Pundir // Biosens Bioelectron. - 2011. - Vol. 26, № 8. - Р. 3420-3426.
13. Mixed system of Eedragit S-100 with a designed amphipathic peptide: control of interfacial elasticity by solution composition / A. F. Dexter, A. S. Malcolm, B. Zeng [et al.] // Langmuir. - 2008. - Vol. 24, № 7. - P. 3045-3052.
14. A versatile strategy for quantum dot ligand exchange / F. Dubois, B. Mahler, B. Dubertret [et al.] // JACS. - 2007. - Vol. 129, № 3. - P. 482-483.
15. Opportunities for nanotechnology-based innovation in tissue proteomics / D. H. Geho, N. Lahar, M. Ferrari [et al.] // Biomedical Microdevices. - 2004. - Vol. 6, № 3. - P. 231-239.
16. Use of a rapid cytotoxicity screening approach to engineer a safer zinc oxide nanoparticle through iron doping / S. George, S. Pokhrel, T. Xia [et al.] // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4, № 1. - Р. 15-29.
17. Formation of magnetic aluminium oxyhydroxide nanorods and use for hyperthermal effects / H. Jha, F. Schmidt-Stein, N. K. Shrestha [et al.] // Nanotechnology. -2011. - Vol. 22, № 11. - Р. - 115601.
18. Acaricidal, pediculocidal and larvicidal activity of synthesized ZnO nanopar-ticles using wet chemical route against blood feeding parasites / A. V. Kirthi, A. A. Rahuman, G. Rajakumar [et al.] // Parasitol Res. - 2011. - Vol. 109, № 2. - Р. - 461-72.
19. Toxicological aspects of long-term treatment of keratinocytes with ZnO and TiO2 nanoparticles / P. Kocbek, K. Teskac, M. E. Kreft [et al.] // Small. - 2010. -Vol. 6. - Vol. 17. - P. 1908-1917.
20. Water-soluble quantum dots for multiphoton fluorescence imaging in vivo / D. R. Larson, W. R. Zipfel, R. M. Williams [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 300,№ 5624. - P. 1434-1436.
21. Improved glucose electrochemical biosensor by appropriate immobilization of nano-ZnO / Y. Lei, X. Yan, J. Zhao [et al.] // Colloids Surf. B Biointerfaces. -2010. - Vol. 82, № 1. - Р. 168-172.
22. Synthesis and characterization of chitosan/ZnO nanoparticle composite membranes / L. H. Li, J. C. Deng, H. R. Deng [et al.] // Carbohydr Res. - 2010. - Vol. 345, № 8. - Р. 994-998.
23. Li M. Responses of Ceriodaphnia dubia to TiO(2) and Al(2)O(3) nanoparticles: A dynamic nano-toxicity assessment of energy budget distribution / M. Li, K. J. Czymmek, C. P. Huang // J. Hazard Mater. - 2011. - Vol. 187, № 1-3. -P. 502-508.
24. Liu Z. Acute toxicity of nano-sized zinc oxide in ICR mice via intratracheal instillation / Z. Liu // J. Environ Occup Med. - 2008. - Vol. 25, № 4. -Р. 334-341.
25. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance / C. Medina, M. J. Santos-Martinez, A. Radomski [et al.] // Br. J. Pharm. - 2007. - Vol. 150, № 5. - P. 552-558.
26. Poinern G. E. J. Progress in Nano-Engineered Anodic Aluminum Oxide Membrane Development / G. E. J. Poinern, N. Ali, D. Fawcett // Materials. - 2011. -Vol. 4, № 3. - Р. 487-526.
27. Nanoporous magnesium aluminometasilicate tablets for precise, controlled, and continuous dosing of chemical reagents and catalysts: applications in parallel solution-phase synthesis / T. Ruhland, S. D. Nielsen, P. Holm [et al.] // J. Comb. Chem. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P. 301 -305.
28. Nanoparticulates for antibiofilm treatment and effect of aging on its antibacterial activity / A. Shrestha, Z. Shi, K. G. Neoh [et al.] // J. Endod. - 2010. - Vol. 36, № 6. - Vol. 1030 -1035.
29. Sediment toxicity and bioaccumulation of nano and micron-sized aluminum oxide / J. K. Stanley, J. G. Coleman, C. A. Weiss [et al.] // Environ Toxicol Chem. - 2010. - Vol. 29, № 2. - Р. 422 -429.
30. Biocompatible fluorescent nanocrystals for immunolabeling of membrane proteins and cells / A. Sukhanova, J. Devy, L. Venteo [et al.] // Anal. Biochem. - 2004. - Vol. 324, № 1. - P. 60 -67.
31. Thakar R. Efficient emission from core/(doped) shell nanoparticles: applications for chemical sensing / R. Thakar, Y. Chen, P. T. Snee // Nano Lett. - 2007. - Vol. 7, №11. - P. 3429 -3432.
32. Tiyaboonchai W. Formulation and characterization of amphotericin B-chitosan-dextran sulfate nanoparticles / W. Tiyaboonchai, N. Limpeanchob // Int. J. Pharm. - 2007. - Vol. 329, № 1 -2. - P. 142 -149.
33. Adhesion of fibroblasts on micro- and nanostructured surfaces prepared by chemical vapor deposition and pulsed laser treatment / M. Veith, O. C. Aktas, W. Metzger [et al.] // Biofabrication. - 2010. - Vol. 2, № 3. - Р. 035001.
34. Antibacterial activity of ZnO nanoparticles prepared via non-hydrolytic solution route / R. Wahab, A. Mishra, S. I. Yun [et al.] // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2010. - Vol. 87, № 5. - Р. 1917 -1925.
35. Acute toxicological impact of nano- and submicro-scaled zinc oxide powder on healthy adult mice / B. Wang, W. Feng, M. Wang [et al.] // J. of Nanoparticle Research. - 2008. - Vol. 10, № 2. - P. 263 -276.
36. Whitesides G. M. The "right" size in nanobiotechnology / G. M. Whitesides // Nat. Biotechnol. - 2003. - Vol. 21, № 10. - P. 1161 -1165.
37. Wickline S. A. Nanotechnology for molecular imaging and targeted therapy / S. A Wickline, G. M. Lanza // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 8. - P. 1092 - 1095.
38. Comparative eco-toxicities of nano-ZnO particles under aquatic and aerosol exposure modes / B. Wu, Y. Wang, Y. H. Lee [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2010. - Vol. 44, № 4. - Р. 1484 -1489.
39. Effects of nano-scale TiO(2), ZnO and their bulk counterparts on zebrafish: Acute toxicity, oxidative stress and oxidative damage / D. Xiong, T. Fang, L. Yu [et al.] // Sci Total Environ. - 2011. - Vol. 409, № 8. - Р. 1444 -1452.
40. Application of L-cysteine-capped nano-ZnS as a fluorescence probe for the determination of proteins / C. Q. Zhu, D. H. Zhao, J. L. Chen [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. - 2004. - Vol. 378, № 3. - P. 811 -815.