Наночастинки у лікарських формах: основи фармацевтичної технології

Значення фармацевтичної технології ліків у охороні здоров'я надзвичайно велике, тому що при наданні медичної допомоги хворим у 90% випадків фахівці цієї служби використовують ліки. Підкреслюючи значення фармакотерапії, І.П. Павлов відзначав, що ліки є універсальним знаряддям медика, і ніякі втручання, будь-то хірургічні або інші, не обходяться без вико ристання лікарських препаратів [18].

Майже всі відомі на сьогодні фармацевтичні препа рати являють собою певну дисперсну (фармацевтичну, лікарську) систему, яка складається з активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ) та різних допоміжних речовин. Відповідно до державного нормування виробництва ліків їх основні властивості (терапевтична дія, безпечність), перш за все, залежать від якості складових фармацевтичної системи, що потре бує чіткого розуміння їх ролі у формуванні якості ліків у цілому [9].

Значне розширення асортименту активних і допоміжних речовин у виробництві ліків, зростання ролі допоміжних сполук в моделюванні різнопланових властивостей ліків примусило в кінці ХХ ст. дещо змінило концепцію створення нових фармацевтичних препаратів. З'явилося нове поняття - фармацевтична розробка ліків, яка передбачає обґрунтування оптимального їх складу та вибору технології виробництва, забезпечення якості ліків і створення міжнародних умов взаємного визнання реєстраційних досьє різними країнами. Значно розширюються біофармацевтичні, клінічні та аналітичні дослідження у фармацевтичній галузі, зростають інвестиції в розробку нових фармацевтичних препаратів, які створюються з використанням новітніх біоматеріалів та біотехнологій [9, 17, 22].

Бурхливий розвиток наук, що мають відношення до фарма ції, дозволив фармакотехнологам у співпраці з іншими фахівцями створювати ліки принципово нового типу, які мають спрямовану лікувальну дію та задані кінетичні властивості. Ці ліки, на відміну від традиційних, характеризуються: пролонгованою дією, контрольованим вивільненням діючих речовин та їх цільовим транспортуванням до органу-мішені [5, 9, 22, 23].

Одним із видатних досягнень людства кінця минулого сторіччя слід вважати вивчення властивостей біологічних і синтетичних нанорозмірних матеріалів [10, 11, 12, 24]. Наноматеріали, нанобіоматеріали (англ. biofunctionalized nanomaterials) - нанорозмірні штучно синтезовані матеріали, модифіковані з метою надання їм біосумісності з живими середовищами, або наномодифіковані матеріали біологічного походження. У медичній практиці можливе їх використання з метою:

• ранньої діагностики захворювань;
• цільової і адресної доставки лікарських препаратів;
• відновлення пошкоджених органів і тканин.

Для надання синтетичним наноматеріалам додаткових функцій - наприклад, здатності зв'язуватися зі специфічними білками в організмі, захисту від агрегації, більш високої розчинності у воді, часто використовується прийом хімічної модифікації поверхні таких частинок [9, 32].

Наночастинка (англ. nanoparticle) - ізольований твердофазний об'єкт, що має чітко виражену межу з навколишнім середовищем, розміри якого в усіх трьох вимірах становлять від 1 до 100 нм [60].

Наночастинки - один з найбільш загальних термінів для позначення ізольованих ультрадисперсних об'єктів, багато в чому дублює раніше відомі терміни (колоїдні частинки, ультрадисперсні частки), але відрізняється від них розмір-ними межами. Тверді частинки розміром менше 1 нм зазвичай відносять до кластерів, більше 100 нм - до субмікронних частинок [8, 14, 15, 25, 35, 60 ].

Ідея застосування наночастинок для підвищення ефективності впливу фармакологічних засобів діагностики і терапії заснована на тому факті, що речовини в наноформі мають властивості, відмінні від властивостей речовин в макродисперсній формі. Зокрема, висока питома поверхня наноматеріалів призводить до того, що поверхневі явища (адсорбція-десорбція, адгезія) починають переважати в процесах їх взаємодії з макромолекулами і біологічними об'єктами [29, 39, 57]. Наслідком цього є те, що навіть невисокі концентрації наночастинок, які не мають значного токсичного ефекту, можуть значною мірою впливати на живі організми.

Деякі наноструктури, як біогенного (вірусні частинки, капсиди), так і небіогенного походження мають форму контейнера, що обумовлює їх застосування у якості засобів доставки терапевтичних чи діагностичних компонентів (у тому числі й інших наночастинок) до цільових клітин або органів. Специфічність доставки наноструктур до цільових клітин визначається використанням специфічних антитіл, рецепторів або лігандів [1, 6, 12, 20, 33, 37, 41, 43, 52].

Доставка ліків або адресна доставка лікарських речовин; (англ. drug delivery) - спрямований транспорт лікарської речовини в задану область організму, органу або клітини [37, 44, 69].

У класичній фармакології та фармації існує термін "лікарська форма", що фактично описує форму доставки ліків в організм, наприклад, у вигляді таблеток, розчинів для внутрішньовенних ін'єкцій, очних крапель, мазей та ін. Розвиток біомедичної науки і біотехнологій призвели до створення нових способів доставки лікарських речовин, наприклад, ліпосом, наносом (нанорозмірних ліпосом) та інших нанокапсул, а також багатофункціональних, у тому числі магнітних наночасток [13, 22, 23, 27, 42, 44, 60].

Лікарська форма - зручна для вживання хворими форма готового лікарського препарату, яка забезпечує раціональну фармакокінетику готового медикаменту та оптимальну його терапевтичну дію [9, 18, 22].

Лікарські форми бувають твердими (наприклад, таблетки, капсули), м'якими (мазі, гелі), рідкими (розчини, суспензії), газоподібними (аерозоль). Лікарський засіб готується у тій чи іншій формі для досягнення різних цілей: забезпечення певного способу введення, локального впливу, отримання заданої фармакокінетики тощо [18, 22].

Істотна відмінність нових типів лікарських форм від стандартних полягає у можливості реалізації на їх основі технологій адресної доставки ліків до певних тканин, клітин та внутрішньоклітинних органел. Суть адресної доставки полягає у тому, що власне лікарська речовина, а частіше спосіб її доставки (вектор, контейнер) модифікуються молекулами, що можуть розпізнати рецептори на клітинах-мішенях. Універсальними молекулами, що розпізнають поверхню клітини-мішені, можуть бути антитіла. Завдання фармацевтичної науки полягає у встановленні знань, проти яких поверхневих антигенів клітини їх потрібно конструювати [33, 42, 58, 69].

Завдяки широкому розвитку фундаментальних біомедичних досліджень, антигенні портрети клітин стають все більш детальними, що дозволяє знаходити відмінності одних клітин від інших на підставі характеристик їхньої поверхні. Присутність молекул, здатних до розпізнавання на поверхні вектора, дозволяє йому сконцентруватися в заданій ділянці (пухлині, вогнищі запалення, біля зони ішемії ) і доставити туди лікарську речовину [1, 6, 20, 37, 50, 58].

На відміну від звичайного введення лікарської речовини та її поширення по всьому організму, спрямована доставка дозволяє знизити дозу ліків і мінімізувати їх вплив на інші клітини (побічна дія). Під час агресивної терапії пухлин, аспект адресної доставки високотоксичних онкологічних препаратів набуває особливого значення. Додатково з'являється можливість управляти вивільненням ліків з контейнера.

Так, при використанні у якості контейнерів наночастинок з металевим ядром та полімерною оболонкою, у якій містяться лікарські речовини, можна викликати їх вивільнення при обмеженому нагріванні наночастинок. Це досягається накладенням змінного магнітного поля або опроміненням світлом лазера в ближньому інфрачервоному діапазоні, який слабо поглинається біологічними тканинами, але добре поглинається металевими наночастинками [7, 42].

Прикріплений до клітини-мішені вектор з ліками може бути захоплений клітиною шляхом ендоцитозу або шляхом злиття мембрани вектора (ліпосоми) з мембраною клітини. У будь-якому випадку ліки доставляються всередину клітини і за допомогою спеціальних прийомів можуть бути направлені в ядро, мітохондрії, ендоплазматичний ретикулум та інші органели. Концепція внутрішньоклітинної доставки ліків знаходиться у стадії активної розробки [6, 37, 41, 44]. Для її практичної реалізації важливе значення мають знання про сигнальні послідовності білків, за допомогою яких білки направляються в різні клітинні структури. Не менш важливими є знання про моторні білки клітини, які спрямовано переміщують пев-ні вантажі на великі відстані всередині клітин і можуть бути використані для доставки лікарських речовин, генів і терапевтичних наночасток [69].

Для опису лікарських форм, у яких носій лікарської речовини має розміри в нанодіапазоні, широко використовують приставку нано. У фармацевтичній технології з'явилися такі поняття, як нанокапсули (наприклад, інкапсулювання ліків в ліпосоми), наноемульсія, наногель тощо [12, 13, 19].

Нанокапсули інакше коллоідосоми (англ. nanocapsule) - наночастки, що складаються з полімерної, ліпідної або іншої оболонки, яка оточує її внутрішню порожнину або вміст. Зазвичай нанокапсули являють собою сферичні порожні частинки, оболонка яких утворена полімерами або фосфоліпідами (в цьому випадку вони називаються ліпосомами або наносомами), а всередині знаходиться низькомолекулярна речовина. Оболонка нанокапсул може бути виготовлена також з інших матеріалів, наприклад, гідроксиапатиту або силікату кальцію, а також певним чином організованих молекул ДНК [27, 57, 60]. Нанокапсули повинні бути хімічно стабільні, біоактивні, біосумісні з організмом, захищати капсульовану речовину від небажаного впливу. Розміри нанокапсул зазвичай не виходять за межі 100 нм, а мікрокапсул - 600 мкм. Нанокапсули мають високу проникаючу здатність і можуть проходити навіть у такі "закриті" зони організму, як головний мозок [6].

Нанокапсули застосовують для контрольованого введення інкапсульованих біологічно активних речовин: лікарських препаратів (у тому числі нерозчинних у воді або нестабільних), пептидів і білків (що мають функції гормонів та цитокінів), а також генетичних конструкцій, що несуть гени ферментів, гормонів та цитокінів. Діапазон капсульованих речовин широкий - від засобів протипухлинної терапії та морфогенетичних білків кісткової тканини до засобів косметології. Для цільової доставки поверхня нанокапсул може бути модифікована специфічними антигенами, рецепторами або лігандами [1, 27].

Ліпосоми є одними з найбільш зручних нанокапсул. Ліпосоми (англ. liposome) - мікроскопічні везикули з рідким вмістом, оточені однією або кількома ліпідними бішаровими мембранами.

Мембрану ліпосом зазвичай формують з тих самих фосфоліпідів, що входять до складу біологічних мембран: фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилсерину. Це дозволяє досягти повної біосумісності ліпосом. Ліпосоми готують різними способами, наприклад, піддаючи суміш фосфоліпідів та води впливу ультразвуком, заморожування та відтаювання, екструзії через фільтри з нанорозмірними порами [34, 47, 56, 65].

Останнім часом для отримання ліпосом використовують технологію супер-критичних розчинів. За допомогою цих методів можна отримати багатошарові ліпосоми, а також великі й дрібні одношарові ліпосоми. Розміри ліпосом, залежно від методу їх виготовлення, можуть бути від кількох мікрон до десятків нанометрів (наносоми). Якщо при виготовленні ліпосом використовується водний розчин лікарської речовини, то частина цього розчину виявляється замкнутою всередині ліпосомального контейнера і у вигляді такої лікарської форми вводиться у організм людини. Це важливо в тих випадках, коли вводиться токсична сполука, наприклад, протираковий агент, або якщо лікарську речовину необхідно захистити від руйнування до моменту її доставки до цілі. Неполярні органічні лікарські сполуки вбудовуються в мембрану ліпосоми і також можуть доставлятися спрямовано. Для спрямованої доставки вмісту ліпосом до їх поверхні ковалентно пришивають адресні молекули, наприклад, антитіла до поверхневих білків клітин-мішеней. Пришивки молекул поліетиленгліколю захищає самі ліпосоми від захоплення клітинами імунної системи і, таким чином, збільшує час перебування ліпосом в кровотоці [55, 68].

Мембрана ліпосом може зливатися з клітинної мембраною, що призводить до внутрішньоклітинної доставки їх вмісту. Ліпосоми доставляють лікарську речовину в клітини або шляхом злиття з їх мембраною, або за рахунок ендоцитозу. Ліпосоми як наноконтейнери для лікарських речовин застосовуються у медицині та фармації при лікування раку, а також у складі косметичних засобів [31, 38, 49, 51, 53, 66].

Перспективними також є підходи доставки нанокапсул всередині еритроцитів та бактерій.

Технологія включення лікарських речовин в нанокапсули дозволяє використовувати багато лікарських сполук, доставка яких до органів і тканин була б сильно ускладнена через їх нестабільність або нерозчинність у воді. У ліпосомах (наносомах) можливе капсулювання водних розчинів лікарських речовин, а полімерні нанокапсули зазвичай використовують для жиророзчинних сполук. Ця технологія дозволяє знизити токсичність та досягти бажаної фармакокінетики для лікарських препаратів. У даний час розробляються підходи до транспорту в нанокапсули наноструктур металевої та напівпровідникової природи, а також суперпарамагнітних наночастинок для селективного руйнування клітин при електромагнітному розігріві, що важливо для лікування ряду пухлин [29, 39, 40, 42].

Нанокапсулювання (англ. nanoencapsulation) - різновид мікрокапсулювання; технологія укладання біологічно активних речовин у нанорозмірні оболонки на основі біодеградованих полімерів та ліпідів. Мікрокапсулювання - це процес укладання в оболонку мікронних частинок твердих, рідких або газоподібних речовин. Розмір поміщених у мікрокапсулу частинок може коливатися у широких межах, від 1 до 6500 мкм, тобто до розміру дрібних гранул або капсул (6,5 мм). Найбільш широке застосування у медицині знайшли мікрокапсули розміром від 100 до 600 мкм. Сучасна технологія дає можливість наносити покриття на частинки розміром до 100 нм та менше. Такі частинки з оболонками називають нанокапсулами, а процес їх виробництва - нанокапсулюванням. Нанокапсулювання реалізується за допомогою фізичних, хімічних та фізико-хімічних методів, перш за все шляхом утворення поліелектролітних комплексів, ліпосом, випарювання розчинника, контрольованого осадження, пошарового нанесення, обробки в надкритичних розчинах тощо [7, 8, 12, 19, 25]. Розробка способів приєднання до наночасток лігандів спрямованої дії допоможе доставляти біологічно активні речовини в певні тканини. Подальший розвиток цієї технології дозволить у перспективі створювати принципово нові лікарські препарати з контрольованим терапевтичним впливом на певні тканини і органи.

Необхідно зазначити, що системи доставки активних речовин пов'язані з ризиками, тобто побічними ефектами. Більшість наносистем доставки ліків містять значну кількість структуроутворювача, який не завжди характеризується фармакологічною індиферентністю та біосумісністю. Також не вирішені проблеми безпеки, пов'язані з наявністю таких допоміжних речовин, як полімери, які, як відомо, захоплюються клітинами ретикулоендотеліальної системи, а також поверхнево-активні речовини, здатні негативно впливати на біологічні мембрани. У результаті, через складність і тривалість процесів метаболізму наноносії накопичуються у органах - печінці і селезінці, в місцях введення утворюються капсули і гранульоми; може відбуватися гемоліз клітин. Найбільш безпечними вважаються фосфоліпідні частинки, ліпосоми та наносоми; оскільки фосфоліпіди не тільки біосумісні, а й необхідні для нормального функціонування клітин організму [21, 61, 62].

Саме ці способи доставки ліків отримали сьогодні не тільки наукове значення, але й практичне застосування.

Одним з напрямків розвитку нанотехнологій у фармації є використання наночастинок магнітного матеріалу для створення фармацевтичних препаратів з магнітокерованими властивостями [3].

Використання магнітокерованих ліків суттєво збільшує ефективність та безпечність лікування, має перевагу перед традиційними методами лікування. Розробкою та виробництвом магнітних мікро- та наночасток у складі лікарських препаратів займаються американські та деякі європейські фірми Bangs Laboratories, Polysciences Inc. Magforce Nanotechnologies AG [10, 11, 12, 42].

Феромагнітні наночастинки або магнітні терапевтичні наночастинки; суперпарамагнітні наночастинки (англ. magnetic nanoparticles for therapeutic use; ferromagnetic nanoparticles, superparamagnetic nanoparticles) - наночастки, які мають постійний або наведений магнітний момент і застосовуються у медицині для діагностики та лікування захворювань [10, 11, 40, 60, 64].

Магнітні наночастки, що використовуються в терапевтичних цілях, можуть складатися з феро-, феррімагнітних або суперпарамагнітних матеріалів. Їхня основна перевага - це можливість безконтактного управління їх переміщенням у організмі із застосуванням зовнішнього магнітного поля. Найбільш широке застосування у медицині знаходять наночастинки на основі заліза оксидів зі структурою шпінелі (магнетит, маггеміт) [33, 60].

Серед феритів найбільш вивченим є магнетит (FeFe₂O₄), який досить часто використовують як магнітний наповнювач у лікарських засобах. Введення до складу фериту катіонів інших металів призводить до утворення часток з новими властивостями. У складі магнітокерованих лікарських засобів можливо використання феритів різного складу, а також їх сумішей. Властивості такого засобу будуть пов'язані з магнітними параметрами, розміром та структурою наночас-тинок феритів. При створенні магнітокерованих фармацевтичних препаратів для внутрішнього застосування важливо прогнозувати поведінку магнітних на-ночастинок в умовах агресивного кислотного середовища шлунково-кишкового тракту [2, 4].

Магнітні наночастки з терапевтичною метою рідко застосовують у чистому вигляді. Зазвичай їх інкапсулюють або помщають у біоінертні матриці (різні органічні сполуки або полімери, у тому числі природного походження) з метою зниження можливого токсичного впливу магнітної фази, підвищення її фізико-хімічної стійкості і створення можливості іммобілізації на поверхні таких капсул або матриць лікарських препаратів. Капсулювання зазвичай проводять у суспензіях ультрадисперсних феро-, феррі- та суперпарамагнітних частинок, що містять стабілізуючі реагенти і одержали назву "магнітні рідини" [7, 11, 15].

Однією з областей застосування магнітних наночастинок у медицині є адресна доставка ліків. До її основних переваг відносять можливість значного зменшення токсичної дії ліків на інші органи й системи організму, можливість спрямовувати і утримувати в певному місці наночастинки з ліками за допомогою магнітного поля, візуалізувати їх методами магнітно-резонансної томографії. Важливою властивістю магнітних наночастинок є можливість здійснювати їх локальний нагрів високочастотним магнітним полем для ініціації механізму десорбції/декап-сулювання ліків або для проведення магнітної гіпертермії. Для адресної доставки ліків у якості магнітного носія зазвичай використовують суперпарамагнітні частинки, оскільки після впливу магнітного поля вони не агломерують, однак при цьому відбувається зниження потужності магнітного впливу, що ускладнює перенесення і утримування частинок у безпосередній близькості від цільового об'єкта [10, 11, 12, 42].

Магнітні наночастки, вкриті біосумісними молекулами (декстран, полівіні-ловий спирт, фосфоліпіди), до яких "пришиті" антитіла до специфічних антигенів, використовуються у технології магнітного сепарування. Так, наприклад, магнітні частинки, покриті іммуноспецифічними агентами, можуть швидко зв'язуватися з червоними кров'яними клітинами, бактеріями або раковими клітинами. Методика поділу (сепарування) клітин полягає у додаванні суспензії іммуномодифікованих магнітних наночастинок безпосередньо до зразка біологічної рідини. Після 10-20 хвилинної інкубації пробірка із зразком вмщується у магнітний сепаратор, де клітини, зв'язані з магнітними частинками, вловлюються магнітом, а надосадова рідина видаляється. Використання для цих цілей феритів різного складу з розміром частинок декілька нанометрів дозволяє одержувати магнітокеровані лікарські препарати [42].

Для застосування у медицині також привертають увагу багатофункціональні наночастинки, так звані динамічні наноплатформи (англ. multifunctional nanoparticles (in medicine)) - наночастинки та їх комплекси, можна використову-вати в якості діагностичних контрастних агентів, біосенсорами, векторами для цільової спрямованої доставки ліків [12, 14, 19, 27, 33, 60]. Ці тектодендримери складаються зі з'єднаних один з одним наномодулей, кожен з яких виконує певну функцію. Одні наночастинки можуть нести лікарські речовини, інші - молекули розпізнавання та адресної доставки, треті наноструктури в складі наносом можуть виконувати роль біосенсорів (pH, редокс-потенціалу, мембранного потенціалу тощо), четверті можуть бути оснащені наноантенами з нанокристалів золота, що викликають нагрівання наносом при вмщенні в електромагнітне поле певної частоти. Застосування суперпарамагнітних наночастинок у складі наносом дозволяє візуалізувати їх місцезнаходження у організмі за допомогою томографічних методів. На основі флюоресцентних технологій створені наномодулі, здатні сигналізувати про процеси загибелі пухлинних клітин та інших результатах наномедичних впливів [30, 52, 59, 64 ].

У залежності від завдань розв'язуваних лікарем, наносоми можуть збиратися з різних функціональних модулів і здійснювати певні види діяльності в організмі, такі як моніторинг внутрішнього середовища, перебування і візуалізація цільових клітин, доставка ліків та їх контрольоване вивільнення, повідомлення про результати терапії. Варіантами немодульних багатофункціональних наночастинок є модифіковані вірусні капсиди, при складанні яких можливо змінювати як склад вмісту капсиду (вантаж), так і склад поверхневих молекул капсиду, що визначають спрямовану доставку і сенсорні функції. Наносоми і інші згадані багатофункціональні нанопристрої можна розглядати як віддалений прообраз нанороботів медичного призначення [40].

Наприклад, принцип "роботи" полімерної моделі багатофункціональної наночастинки медичного призначення наступний. Солюбілізуючий блок (це може бути і сам по собі полімерний ланцюг) забезпечує функціонування наночастинки в біологічному середовищі (крові, лімфі). При цьому гідрофільність/гідрофобність, електростатичний заряд, його щільність впливають на фармакокінетику і фармакодинаміку препарату. Полімерні ланцюги можуть дуже відрізняти-ся за стабільністю, розмірами, складом, присутністю спеціальних доменів (наприклад, гідрофобних вставок). Інтервал значень молекулярної маси полімерів важливий для мембранної проникності препарату (подолання гематоенцефалічного бар'єру, стимуляція ендоцитозу). Лікарський агент (фармакон) може бути зв'язаний з полімерної основою (чи укладений безпосередньо в наноконтейнер) через стабільний зв'язок або такий, що може біодеградувати; або сам фармакон зв'язується у формі неактивного попередника ліків, або як активний метаболіт (активний початок лікарського препарату). "Націлюючий пристрій" діє у якості вектора (можливо, це молекули антитіл, молекулярні компоненти, що з'являються у зоні ураження, білкові домени зі специфічними сорбційними властивостями тощо), котрий направляє наночастинку до певної ділянки тканини або органу - "мішені". Набута в біосистемі конформація кон'югату сприяє формуванню на його основі багатофункціональної наночастинки медичного призначення [37, 28, 29, 44].

Узагальнюючи вищевикладене, можна стверджувати, що вектори на основі наноматеріалів (англ. nanomaterial-based vectors) - нанорозмірні пристрої для спрямованої доставки біологічно активних речовин у клітини.

У фармакології та фармації вектор - це пристрій або молекула для спрямованої доставки лікарських речовин. Основне завдання вектора - забезпечити надходження біологічно активних сполук (ліків, білків, олігонуклеотидів, генів тощо) до цільових клітини організму, в тому числі в необхідний внутрішньоклітинний компартмент (ядро, цитоплазма, органели), у вогнище патологічного ураження, з одночасним запобіганням інактивації та прояву біологічної активності цих речовин до моменту накопичення у запрограмованій ділянці [54].

Тобто, до складу вектора входить наноконтейнер, в який упаковують терапевтичні субстанції, та система адресної доставки, розташована на зовнішній поверхні наноконтейнера. У деяких випадках (нанокон'югати, наносоми, багатофункціональні наночастинки в медицині) цю систему адресної доставки (особливо при молекулярному конструюванні в біофармакологіі) також називають вектором [48, 63].

У якості наноматеріалів для створення векторів використовують наночастки з біосумісних лінійних полімерів (поліетиленгліколь, полімолочна кислота та ін) і розгалужених полімерів (дендримерів), ліпосоми, а також вірусні частинки, позбавлені здатності до розмноження. Вивчаються перспективи використання для цієї мети фулеренів, нанотрубок та інших небіологічних нанооб'єктів, модифікованих для надання їм біосумісності. Одним з варіантів такої модифікації є покриття наночастинок оболонкою з поліетиленгліколю (ПЕГ). Для адресації наноконтейнерів їх модифікують молекулами, що розпізнають поверхневі рецептори клітин-мішеней, наприклад, антитілами до цих рецепторів, молекулами фолієвої кислоти та ін.[36, 44].

Запропоновано векторні системи доставки ліків без наноконтейнерів, в яких адресна молекула безпосередньо прикріплюється до лікарської речовини. Так, за допомогою генно-інженерних технологій створена гібридна молекула, що складається з антитіла до рецептору феритину на поверхні клітин і біотин-зв'язуючого білка авідину. Речовини, що доставляються, хімічно модифікують біотином, які міцно зв'язуються з авідином. Потім такі комплекси доставляються до клітин, зокрема, до клітин центральної нервової системи шляхом активного транспорту через ендотелій капілярів мозку [43, 67].

У деяких органах (печінка, легені, селезінка) є можливим досягнення під-вищеного накопичення наноконтейнерів з ліками навіть без застосування специфічної адресації. Це пов'язано з природною бар'єрною функцією цих органів. Накопичення також відбувається у пухлинах, у яких кровопостачання відбувається за рахунок високопроникних мікросудин, у результаті чого навіть великі молекули і частинки з крові легко переходять у міжклітинний простір. Однак різниця у ступені накопичення терапевтичних агентів у пухлині і в здоровій тканині зазвичай невелика, тому в більшості випадків необхідна розробка високоспецифічних адресних молекул, щоб зробити вектори більш високоточними [28].

При необхідності візуалізації наночасток (наприклад, для діагностичних цілей) використовуються такі підходи як ядерно-магнітний резонанс (магнітні частинки), і детектування за допомогою спеціальних пристроїв специфічної флюоресценції небіогенного (наприклад, квантові точки) або біогенного (наприклад, зелений флюоресціюючий білок) походження [10, 26, 30].

Лікарські речовини у вигляді наночастинок мають не до кінця вивчені властивості, що впливають на їх фармакокінетику, тобто на всмоктування, розподіл у тканинах, біотрансформацію та виведення з організму. Систематичне вивчення закономірностей дії лікарських речовин у наноформі дозволить визначити як їх терапевтичний потенціал, так і можливі ризики для здоров'я людини [35, 39, 57]. Адже за класичним визначенням ВООЗ, активний фармацевтичний інгредієнт - це стандартизована біологічно активна речовина (БАР) або їх суміш (з певною терапевтичною ефективністю), одержана шляхом синтезу, біотехнології або з об'єктів людського, тваринного, рослинного чи мінерального походження, яка дозволена до медичного застосування з метою виробництва (виготовлення) лікарських препаратів [9, 16].

Активний фармацевтичний інгредієнт має відповідати вимогам Державної фармакопеї України (ДФУ) або аналітично-нормативної документації (АНД), затвердженої уповноваженим державним органом. Остаточний висновок про якість активного фармацевтичного інгредієнта будь-якого виробника складається з урахуванням відповідност його виробництва вимогам GМР за конкретною технологією та умовами реалізації (дистрибуції, транспортування, зберігання).

На даний час в Україні відсутня нормативно-правова база, яка регулює питання безпечного використання об'єктів, лінійні розміри яких знаходяться в на-нодіапазоні. Саме тому вкрай необхідною є організація системи сертифікації у галузі нанотехнологій, яка могла б забезпечити оцінку відповідност наноматеріалів заявленим характеристикам і параметрам безпечності, гарантій якості нанопродукціі на всіх стадіях виробництва та споживання, підтвердження відповідності підприємств та об'єктів наноіндустрії міжнародним вимогам безпеки виробництва.

Для вирішення поставлених питань потрібно сформувати сучасну технічну базу, освоїти адекватні методи ідентифікації наночастинок та методи визначення біологічної активності нанорозмірних речовин, а також створення чіткої системи реєстрації та обліку продуктів нанотехнологій.

ЛІТЕРАТУРА

1. Арчаков А. И. Нанотехнологии в диагностике и терапии / Арчаков А. И., Иванов Ю. Д. // Медико-социальные аспекты отечественного здравоохра нения. Актуальные вопросы диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. - М.: Общероссийский общественный фонд "Здоровье человека", 2007. - С. 10-18.
2. Ведерникова I. O. Одержання магнiтних рiдин для фармацевтичних цiлей / І. О. Ведерникова, Є. Я. Левтн, Т. О. Онопрієнко // Мат. XV Української конференцiї з неорганiчної хiмiї з мiжнародною участю 3-7 вересня 2001 р. -К.: "Науковий свiт", 2001. - С. 67.
3. Фiзико-хiмiчнi дослiдження часток магнетиту - компоненту магнiтних лiкарських форм / І. О. Ведерникова, Є. Я. Левітін, Т. О. Онопрієнко [та ін.] // Фармаком. - 2004. - № 4. - С. 64-68.
4. Ведерникова И. А. Реологические характеристики гидрофильного магнитного носителя / И. А. Ведерникова, Е. Я. Левитин, Т. А. Оноприенко // Труды X-й Международной Плесской конференции по магнитным жидкостям. -Иваново: ИГЭУ, 2002. - С. 121-124.
5. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / [Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др.]. - Х.: Изд-во "Мегаполис", 2002. - 784 с.
6. Головенко М. Адресна доставка наносистемами лікарських засобів до головного мозку / М. Головенко, В. Ларіонов // Вісник фармакології та фармації. -2008. - № 4. - С. 8-16.
7. Головин Ю. И. Введение в нанотехнику / Головин Ю. И. - М.: Машиностроение, 2007. - 496 с.
8. Гусев А. И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии / Гусев А. И. -[2-е изд., испр.]. - М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 416 с.
9. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, еко-номічні характеристики і терапевтичну ефективність : навч. посіб. / [Перцев І. М. , Дмитрієвський Д. І., Рибачук В. Д. та ін.] ; за ред. І. М. Перцева. - Х: Золоті сторінки, 2010. - 600 с.
10. Жоаким К. Нанонауки. Невидимая революция / Жоаким К., Плевер Л. ; [пер. с фр. А. Кавтаскина]. - М.: КоЛибри, 2009. - 240 с.
11. Кобаяси Н. Введение в нанотехнологию / Кобаяси Н. ; [пер. с японск.]. - М.: БИНОМ, Лаборатория знаний, 2007. - 134 с.
12. Нанотехнологии и перспективы их использования в медицине и биотехнологии / В. М. Лахтин, С. С. Афанасьев, М. В. Лахтин [и др.] // Вестн. РАМН. -2008. - № 4. - С. 50-55.
13. Наукові основи наномедицини, нанофармакології та нанофармації / В.Ф. Москаленко, В. М. Лісовий, І. С. Чекман [та ін.] // Вісник Національного медич-ного університету. - 2009. - № 2. - С. 17-31.
14. Нанотехнології, наномедицина, нанофармакологія: стан, перспективи на-укових досліджень, впровадження в медичну практику / В. Ф. Москаленко, Л. Г. Розенфельд, Б. О. Мовчан [та ін.] // 1 національний конгрес "Человек и лекарство - Украина". Київ, 2008. - С. 167-168.
15. Нанотехнологии. Азбука для всех / Под ред. Ю. Д. Третьякова. — М.: Физ-матлит, 2008. - 368 с.
16. Настанова 42-02-2002. Належна виробнича практика активних фармацев-тичних інгредієнтів. - К.: МОЗ України, 2002. - 36 с.
17. Настанова 42-3.1:2004 Фармацевтична розробка. - К.: МОЗ України, 2004. - 30 с.
18. Промышленная технология лекарств : ученик в 2 т. / [Чуешов В. И., Чернов М.Ю., Хохлова Л. М. и др.]. ; под ред. В. И. Чуешова. - Харьков: Основа, Вид-цтво УкрФА, 2010. - Т. 2. - 704 с.
19. Пул Ч.-мл. Нанотехнологии / Пул Ч.-мл., Оуенс Ф. - [2-е, изд., доп.]. - М.: Техносфера. - 2006. - 336 с.
20. Нанотехнології в медицині, фармації та фармакології / Л. Г. Розенфельд, І. С. Чекман, А. І. Тертишна [та ін.] // Фармакологія та лікарська токсиколо-гія. - 2008. - № 1-3. - С. 3-7.
21. Тихоновский М. А. Наноматериалы: анализ тенденций развития на основе данных об информационных потоках / М. А. Тихоновский, А. Г. Шепе лев, Л. В. Пантеенко // Вопросы атомной науки и техники. - 2003. - № 13. -С. 103-110.
22. Фармацевтична енциклопедія ; голова ред. ради В. П. Черних. - [2-е вид.]. -К.: МОРІОН, 2010. - 1632 с.
23. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків ; за ред. проф. І. М. Перцева. - Вінниця: Нова книга, 2007. - 728 с.
24. Фейнман Р. Ф. Внизу полным полно места: приглашение в новый мир физики / Р. Ф. Фейнман // Рос. хим. ж. - 2002. - Т. 46, № 5. - С. 406-409.
25. Фостер Л. Нанотехнологии. Наука, инновации и возможности / Фостер Л. -М.: Техносфера. - 2006. - 352 с.
26. Квантові мітки: клінічні та фармакологічні аспекти / І. С. Чекман, Я. М. Корнейкова, М. І. Загородний [та ін.] // Мистецтво лікування. - 2008. - Т. 50, № 4. - С. 72-74.
27. Agoramoorthy G. Re: introduction to nanotechnology: potential applications in physical medicine and rehabilitation / G. Agoramoorthy, C. Chakraborty // Am. J. Phys. Med. Rehabil. - 2007. - Vol. 86, № 12. - P. 1031-1032.
28. Advances in Nano Drugs for Cancer Chemotherapy / I. Ali, Rahis-Uddin, K. Salim [et al.] // Current Cancer Drug Targets. - 2011. - Vol. 11, № 2. - Р. 135-146.
29. Ecotoxicity of engineered nanoparticles to aquatic invertebrates: a brief review and recommendations for future toxicity testing / A. Baun, N. B. Hartmann, K. Grieger [et al.] // Ecotoxicology. - 2008. - Vol. 17. - P. 387-395.
30. Behanna H. A. Modulation of fluorescence through coassembly of molecules in organic nanostructures / H. A. Behanna, K. Rajangam, S. I. Stupp // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129, № 2. - P. 321-327.
31. Nanoparticles and cancer therapy: a concise review with emphasis on dendrim-ers / D. J. Bharali, M. Khalil, M. Gurbuz [et al.] // International Journal of Nanomedicine. - 2009. -Vol. 4, № 1, Р. 1-7.
32. Cao G. Template-based synthesis of nanorod, nanowire and nanotube / G. Cao, D. Liu // Advances in Colloid and Interface Science. - 2008. - Vol. 136. - P. 45-64.
33. Caruthers S. D. Nanotechnological application in medicine / S. D. Caruthers, S. A. Wichline, G. M. Lanza // Current Opinion in Biotechnology. - 2007. - Vol. 18. - P. 26-30.
34. Castellana E. T. Solid supported lipid bilayers: From biophysical studies to sensor design / E. T. Castellana, P. S. Cremer // Surface Science Reports. - 2006. - Vol. 61. - P. 429-444.
35. Christian P. Nanoparticles: structure, properties, preparation and behaviour in environmental media / P. Christian, F. Von der Kammer, M. Baalousha // Ekotoxicology. - 2008. - Vol. 6 - P. 326-343.
36. Dalwadi G. Purification of PEGylated nanoparticles using tangential flow filtration (TFF) / G. Dalwari, V. B. Sunderland // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2007. - Vol. 33. - P. 1030-1039.
37. Decuzzi P. Non-specific interaction of nanoparticlesas drug delivery and nanoharvesting agents within the vasculature / P. Decuzzi, M. Ferrari // Ann. Biomed. Eng. - 2002. - Vol. 30. - P. 156-166.
38. Fang J. Y. Liposomes as vehicles for enhancing drug delivery via skin routes / J. Y. Fang, T. L. Hwang, Y. L. Huang // Current Nanoscience. - 2006. - Vol. 2, № 1. - P. 55-70.
39. Fischer H. C. Nanotoxicity: the growing need for in vivo study / H. C. Fischer, W. C. W. Chan // Current Opinion in Biotechnology. - 2007. - Vol. 18. - P. 565-571.
40. Freitas R. A. Current status of nanomedicine and medical nanorobotics / R. A. Freitas // J. Comp. Theo. Nanosci. - 2005. - Vol. 2. - P. 1-25.
41. Hoffman A. S. The origins and evolution of "controlled" drug delivery systems / A. S. Hoffman // J. Contr. Release. - 2008. - Vol. 132. - P. 153-163.
42. Combined targeting of lentiviral vectors and positioning of transduced cells by magnetic nanoparticles / A. Hofmann, D. Wenzel, Becher U. M. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 44-49.
43. Immordino M. L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential / M. L. Immordino, F. Dosio, L. Cattel // International Journal of Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1, № 3. -Р. 297-315.
44. Formulation and lyoprotection of poly(lactic acid-co-ethylene oxide) nanopar-ticles: influence on physical stability and in vitro cell uptake / F. Jaeghere, E. Allémann, J-C. Leroux [et al.] // Pharm Res. - 1999. - Vol. 16. - P. 859-866.
45. Jain K. K. Nanomedicine: application of nanobiotechnology in medical practice / K. K. Jain // Med. Princ. Pract. - 2008. - Vol. 17, № 2. - P. 89-101.
46. Jain K. K. The role of nanobiotechnology in drug discovery / K. K. Jain // Med. Princ. Pract. - 2005. - Vol. 10, № 21. - P. 1435-1442.
47. A liposome-based nanostructure for aptamer directed delivery / H. Kang, M. B. O'Donoghue, H. Liu [et al.] // Chemical Communications. - 2010. - Vol. 46, № 2. - P. 249-251.
48. Recent Advances in Novel Drug Delivery Systems / C. Kaparissides, S. Alexandridou, K. Kotti [et al.] // J. Nanotechnology Online. - 2006. - Режим доступу : www.azonano.com.
49. Use of liposomal anthracyclines in Kaposi's sarcoma / S. E. Krown, D. W. Northfelt, D. Osoba [et al.] // Seminars in Oncology. - 2004. - Vol. 31, № 13. - P. 36-52.
50. Nanomedicine opportunities for cardiovascular disease with perfluorocarbon nanoparticles / G. M. Lanza, P. M. Winter, S. D. Caruthers [et al.] // Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1. - P. 321-329.
51. Lasic D. D. Liposomes and niosomes / Lasic D. D. // Surfactants in Cosmetics. -New York: Marcel Dekker, 1997. - P. 263-283.
52. Leary S. P. Toward the emergence of nanoneurosurgery. Part II. Nanomedicine: diagnostics and imaging at the nanoscale level / S. P. Leary, C. Y. Liu, M. L. Apuzzo // Neurosurgery. - 2006. - Vol. 58. - P. 805-823.
53. Targeted delivery of doxorubicin using stealth liposomes modified with transferrin / X. Li, L. Ding, Y. Xu [et al.] // International Journal of Pharmaceutics. -2009. - Vol. 373, № 1-2. - Р. 116-123.
54. Characterization of microencapsulated liposome systems for the controlled delivery of liposome-associated macromolecules / M. Machluf, O. Regev, Y. Peled [et al.] // Journal of Controlled Release. - 1997. - Vol. 43, № 1, Р. 35-45.
55. Malam Y. Liposomes and nanoparticles: nanosized vehicles for drug delivery in cancer / Y. Malam, M. Loizidou, A. M. Seifalian // Trends in Pharmacological Sciences. - 2009. - Vol. 30, № 11. - P. 592-599.
56. Mufamadi M. S. A Review on Composite Liposomal Technologies for Specialized Drug Delivery / M. S. Mufamadi, V. Pillay, Y. E. Choonara // Journal of Drug Delivery. - 2011. - Vol. 11. - P. 19.
57. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance / C. Medina, M. J. Santos-Martinez, A. Radomski [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2007. -Vol. 150. - P. 552-558.
58. Mironov V. Nanotechnology in vascular tissue engineering: from nanoscaffolding towards rapid vessel biofabrication / V. Mironov, V. Kasyanov, R. R. Markwald // Trends in biotechnology. - 2008. - Vol. 20, № 6. - P. 338-343.
59. Mustafa S. Gold nanocages covered by smart polymers for controlled release with near-infrared light / S. Mustafa // Nature Materials. - 2009. - Vol. 8. -P. 935-939.
60. Nanotechnologies. Terminology and definitions for nano-objects // Nanoparticle, nanofibre and nanoplate. ISO/TS 27687:2008.
61. Ochekpe N. A. Nanotechnology and Drug Delivery Part 2: Nanostructures for Drug Delivery / N. A. Ochekpe, P. O. Olorunfemi, N. C. Cgwuluka // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2009. - Vol. 8, № 3. - P. 275-287.
62. Lakshmi P. Nanosuspension technology: a review / P. Lakshmi, G. A. Kumar // Int J Pharm Pharm Sci. - 2010. - Vol. 2, Suppl. 4. - P. 35-40.
63. Rajesh S. Nanoparticle-based targeted drug delivery / S. Rajesh, W. James, Jr. Lillard // Experimental and Molecular Pathology. - 2009. - Vol. 86. - P. 215-223.
64. Rosi N. L. Nanostructures in biodiagnostics / N. L. Rosi, C. A. Mircin // Chem. Rev. - 2005. - Vol. 10, № 5. - P. 1547-1562.
65. Freeze-drying of polycaprolactone and poly (D,L-lactic-glycolic) nanoparticles induce minor particle size changes affecting the oral pharmacokinetics of loaded drugs / A. Saez, M. Guzman, J. Molpeceres [et al.] // Eur J Pharm Biopharm. - 2000. - Vol. 50. - P. 379-387.
66. Sapra P. Ligand-targeted liposomal anticancer drugs / P. Sapra, T. M. Allen // Progress in Lipid Research. - 2003. - Vol. 42, № 5. - Р. 439-462.
67. Schnyder J. Drug transport to brain with targeted liposomes / J. Schnyder // NeuroRx. - 2005. - Vol. 2, № 1. - Р. 99-107.
68. A nanometer lipid emulsion, lipid nano-sphere (LNS), as a parenteral drug carrier for passive drug targeting / J. Seki, S. Sonoke, A. Saheki [et al.] // Int J Pharm. - 2004. - Vol. 273. - P. 75-83.
69. Sengupta S. Temporal targeting of tumor cells and neovasculature with a na-noscale delivery system / S. Sengupta // Nature. - 2005. - Vol. 43, № 6. - P. 568-572