Нанонаука, нанобіологія, нанофармація

Успіхи в науковому дослідженні та використанні наноматеріалів значною мірою залежать від можливостей методів синтезу, тобто від того, чи дозволяє обраний спосіб одержувати наночастинки, що задовольняють вимогам даного наукового або практичного завдання. В останні роки зусилля дослідників були спрямовані на розробку синтетичних підходів отримання таких наноструктур із заздалегідь заданими формою і розміром, кожен з яких має певні переваги та недоліки [3, 26, 28].

У даному розділі узагальнені роботи щодо біофармацевтичної характеристики, зокрема фізико-хімічні властивості та терапевтичної дії, відомих на сьогодні допоміжних речовин, які можуть бути використані при розробці медичних препаратів з наночастинками срібла, що синтезуються методом електроннопроменевої технології фізичного осадження парової фази у вакуумі (EBPVD), для обґрунтування вибору складових при створенні нового препарату.

Складові дисперсної системи лікарського препарату, в залежності від їх фар-макологічної дії та впливу на загальну терапевтичну ефективність, умовно поділяють на активні та допоміжні речовини. Іноді між ними не можна провести чіткої межі. Численні клінічні та експериментальні дослідження останніх років підтверджують, що фармакологічну дію ліків слід оцінювати в сукупності властивостей всіх складових, а не тільки діючої речовини. За певних умов і при різних комбінаціях, допоміжні речовини можуть різко змінювати прояв терапевтичної ефективності фармацевтичної системи (збільшувати, зменшувати чи робити її неактивною), впливати на дію медикаменту в цілому, спотворювати її та обумовлювати розвиток ефектів, протилежних очікуваним [2].

У середині минулого століття, проведений аналіз результатів фізико-хімічних досліджень системи "активна речовина - допоміжна речовина" зумовив переглянути усталене віками поняття про допоміжні речовини як про індиферентні формоутворювачі. Ефективність будь-якої фармацевтичної системи залежить від природи та концентрації усіх її складових. Експериментально встановлено властивість допоміжних речовин та лікарської форми препарату змінювати характер і ефективність фармакологічних ефектів медикаментів, впливати на основні параметри фармакокінетики (швидкість і повноту вивільнення та всмоктування діючих речовин, швидкість розвитку та тривалість дії та ін.) та фармакодинаміки (локалізація дії, механізми взаємодії з рецепторами організму та ін.) лікарських засобів. Спрямоване введення до лікарських форм певних складових, їх оптимальний якісний і кількісний склад, дозволяє технологам моделювати фар-мацевтичні системи з заданими параметрами дії [9].

Виробництво таблеток, що містять високоактивні діючі речовини в дозах від 0,001 до 0,01 г, на різних виробничих стадіях потребує використання цілої низки допоміжних речовин, які забезпечують відповідність основним вимогам до даної лікарської форми (точність дозування, механічна міцність, розпадання або розчинність). Наповнювачі (носії) виконують технологічні функції (зв'язуючі та антифрикційні складові) і обумовлюють фармакологічні (розпушувачі), органолептичні, так звані споживчі, (ароматизатори, барвники тощо) та фармакоекономічні (консерванти, антиоксиданти) характеристики ліків. Зв'язуючі речовини таблеточної маси забезпечують гранулювання та пресування порошків. Антифрикційні речовини (ковзні і мастильні) застосовують для зменшення тертя між частинами і поверхнями пресінструментів. Розпушуючі речовини вводять до таблеточної маси для покращення розпаду таблеток у кишечнику, що забезпечує вивільнення діючих речовин з лікарської форми та їх всмоктування у травному каналі. Консерванти та антиоксиданти впливають на стабільність таблеток при зберіганні, що дозволяє подовжити термін їх придатності. Отже, допоміжні речовини мають визначальне медико-фармацевтичне та економічне значення. Саме тому створення та виробництво лікарських форм потребує ретельного підбору допоміжних складових серед різноманітних хімічних речовин на підставі фармакологічних та біофармацевтичних експериментальних досліджень [2, 14].

Вибір можливих допоміжних речовин-носіїв наночастинок срібла проводили з урахуванням особливостей електронно-променевої технології отримання нанометалів, а також фізико-хімічних особливостей допоміжних речовин - носіїв, тобто температури плавлення, пружності парів, стійкості оксидних сполук та ін. Серед відомих раніше допоміжних речовин такими кандидатами, в першу чергу, можуть бути: магнію оксид, алюмінію оксид, титану диоксид, аеросил та заліза оксид.

Магнію оксид (Magnesii oxidum ponderosum / leve; MgO; мол. маса 40,30) - дрібнодисперсний білий порошок без запаху, кристали якого мають кубічну кристаліч-ну решітку. У природі існує як мінерал периклаз. Субстанцію отримують такими способами:

• прожарюванням магнезиту MgCО₃, доломіту MgCО3 СаСО₃;
• сумісним прожарюванням MgCl · 6Н₂О (бішофіту) та Mg(OH)₂;
• термічним розкладом магнію карбонату основного 5MgOCO₂ · 5Н₂О, магнію хлориду та магнію сульфату в середовищі водної пари.

Магнію оксид, виготовлений при 500-700°С, має назву "легка магнезія" — порошок без кольору, з насипною масою 100-125 г/л. Магнію оксид, виготовлений при 1200-1600°С, має назву "важка магнезія" - порошок з насипною масою 250 -500 г/л, який складається з великих кристалів периклазу і характеризується кис-лотостійкістю та водостійкістю [14].

Для фармацевтичних та медичних потреб використовуються "легку магне-зію". Вона входять до складу таблеток і капсул як лужний наповнювач, регулятор рН, зв'язувач надлишкової води та підсушувач гранул; у комбінації з аеросилом - як антифрикційна речовина, а також як емульгатор. Як діюча речовина може входити до складу антацидних (окремо чи в поєднанні з алюмінію гідрокси-дом), противиразкових та стимулюючих перистальтику кишечника препаратів. До складу антацидного препарату магнію оксид вноситься в кількості 250-500 мг, для забезпечення проносного ефекту - 2,0-5,0 г. У шлунку не всмоктується [2, 24].

Магнію оксид стабільний при зберіганні в нормальних умовах, нетоксичний у межах терапевтичних доз. Здатен викликати подразнення очей, дихальних шляхів та шкіри при всмоктуванні в надлишкових кількостях [24].

Титану диоксид (Titanii dioxidum; TiO₂; мол. маса 79,88) - білий аморфний негігроскопічний порошок без смаку та запаху. У природі зустрічається у вигляді трьох кристалічних форм: рутил, анатаз і брукіт, які відрізняються за деякими фізичними характеристиками. Для комерційних потреб виробляється у вигляді агрегатів розміром 100 мкм у діаметрі [14]. Титану диоксид отримують такими способами:

• прожарюванням титану гідроксиду, що утворюється при гідролізі розчинів титану сульфату (при сульфатній переробці титанових концентратів);
• спалюванням ТіС14 (при 1200-1700 С);
• прямою взаємодією титану та кисню;
• реакцією летких неорганічних сполук титану з киснем;
• ТіО₂ високої чистоти можна отримати гідролізом титанорганічних спо-лук Ті(ОС4Н₉) з на ступним прожарюванням.

Титану диоксид використовується у фармацевтичній, косметичній та харчоій промисловості як пігмент (перша група білих пігментів). Може входити до складу багатьох лікарських форм, як окремо, так і в комбінації з іншими пігментними речовинами. Використовується титану диоксид при виробництві суспензій, з метою зміни забарвлення або надання певного відтінку розчину, і як компонент таблеток і капсул є складовою плівкового та дражованого покриттів. Надзвичайно стійкий в умовах високих температур завдяки міцному зв'язку між тетравалентним іоном титану та двовалентними іонами кисню. Титану диоксид в якості пігменту має один недолік - під впливом прямих сонячних променів відбувається втрата незначної кількості кисню, що може призвести до істотних змін у оптичних і електричних властивостях пігменту [19, 22].

Титану диоксид, що входить до складу фармацевтичних препаратів, при пероральному введенні не подразнює слизові оболонки травного каналу та не виявляє токсичної дії. Проте при попаданні пилу титану диоксиду у дихальні шляхи виникає подразнення слизових оболонок, що може призвести до розвитку бронхіту, пневмосклерозу та інших захворювань бронхолегеневої системи [25].

Алюмінію оксид (aluminum oxide; А1₂О₃; мол. маса 101,96) - білий кристалічний порошок, що має дві форми кристалів: а-оксид алюмінію - безбарвні гексагональні кристали і у-оксид алюмінію - безбарвні мікроскопічні кубічні крис-тали, які перетворюються у а-форму при високих температурах. Оксид алюмінію одержують шляхом прокалювання алюмінію гідроксиду, що знаходиться у природі у вигляді мінералу баукситу [14].

У фармацевтичній практиці алюмінію оксид застосовується, як адсорбент та диспергатор, головним чином для формування таблетованої маси та при виробництві супозиторіїв, песаріїв і уретральних паличок [18]. Гідратований алюмінію оксид застосовується як основа для декоративних кольорових лаків у косме-тичній промисловості, а в медичній практиці як антацидний засіб [21].

Алюмінію оксид як наповнювач пероральних лікарських форм є відносно нетоксичною речовиною, що не виявляє подразнюючої дії на слизові травного тракту, але при вдиханні його дрібних частинок може виникнути ураження органів дихання, зокрема легенів [17].

Заліза оксиди (iron oxide black, iron (III) oxide hydrated, iron oxide red, iron oxide yellow monohydrate; Fe₃О , FeHО, Fe₂О₃, Fe₂О₃H₂О; мол. маса 231.54, 88.85, 4 ₂ 159.70, 177.70) - порошки різного кольору (жовтого, червоного, чорного або коричневого), що залежить від розміру і форми частинок, і кількості зв'язаної води.

Заліза оксиди одержують при прокалюванні солей заліза (нітратів, сульфатів та ін.), які під дією кисню зовнішнього середовища окиснюються до чорного або коричневого заліза оксиду. В природі знаходяться у вигляді оксидних руд заліза гематиту Fe₂О₃ і лимоніту Fe₂О₃ • nH₂O [14].

Заліза оксиди широко використовуються у косметичній, харчовій, а також фармацевтичній галузях як барвники і поглиначі ультрафіолетового випромінювання. Значна зацікавленість до даних різнокольорових сполук пов'язана з тим, що вони мають неорганічне походження і можуть бути використані при неможливості застосування певних органічних барвників. Проте у заліза оксиду залишаються певні недоліки: абразивність та обмеження кольорової гами, що іноді унеможливлює отримання заданого кольору готової лікарської форми [27].

У фармацевтичній промисловості заліза оксиди широко використовуються як нетоксичні наповнювачі при виробництві твердих лікарських форм, що не викликають подразнення слизових оболонок органів травлення. Використання оксиду заліза як барвника в технології приготування лікарських засобів обмежене в деяких країнах, зокрема США, максимальною добовою дозою 5 мг у перерахуванні на елементарне залізо [17].

Аеросил (Aerosilum) - аморфний кремнію діоксид безводний, належить до групи синтетичних активних високодисперсних мінеральних наповнювачів, який отримують шляхом гідролізу парів кремнію тетрахлориду в полум'ї водню при температурі понад 1000 С (1100-1400 С). За фізичними характеристиками дана речовина - білий, аморфний, непористий, індиферентний порошок, що розпорошується, містить 99,3% SiО₂; має високу дисперсність (частинки сферичної або майже сферичної форми діаметром 4-40 мкм), з питомою адсорбційною поверхнею 50-450 м²/г; насипним об'ємом близько 50 г/л, щільністю 2,36 г/см³ та рН водної суспензії 4,0. Аеросил не розчиняється у воді, кислотах і розведених лугах. При концентрації аеросилу у воді в кількості 10-12% утворюється малов'язка плинна суспензія, при 17% - напівтверда маса, при 20% - крупчаста, яка при розтиранні перетворюється на гомогенну мазеподібну масу. Через ве-лику спорідненість до води аеросил відносять до гідрофільних речовин [2, 14].

У фармації аеросил використовується як допоміжна речовина, стабілізатор, гелеутворювач, адсорбент, що поліпшує плинність таблеточних, мазевих, гелевих та інших сумішей [2].

У виробництві ліків аеросил використовують як стабілізатор суспензійних олійних лініментів. Має високу здатність до адсорбції різних рідин. Додавання аеросилу до складу олійних і водно-спиртогліцеринових суспензійних лініментів сприяє підвищенню седиментаційної, агрегаційної та агрегативної стійкості цих систем, створенню досить міцної просторової структури, здатної утримувати в комірках іммобілізовану рідку фазу зі суспендованими частинками фармацевтичних субстанцій. У водних і водно-спиртових суспензіях стабілізуюча дія аеросилу обумовлена, головним чином, електростатичними силами. Осідання частинок твердої фази у стабілізованих водно-спиртових суспензіях відбувається у 3 рази повільніше, ніж у нестабілізованих системах. Стабілізувальна дія аеросилу зростає за наявності невеликої кількості поверхнево активної речовини (ПАР), наприклад, твіну-80. Наявність аеросилу (в концентрації 1-5%) у емуль-сіях і суспензіях підвищує їх стабільність, здатність до кращої фіксації на шкірі та ефективність терапевтич ної дії. З водою і спиртом аеросил у концентрації 3% створює кала мутні суспензії, частинки яких мають негативний заряд [11].

Однією з властивостей аеросилу є його загусна здатність, що використовується для одержання аеросилвмісних гелів та мазевих основ. Одержані гелі мають м'яку пластичну консистенцію, добре розподіляються й фіксуються на шкірі. Вони мають колоїдну стабільність при підвищеній температурі (до 40°С і більше), зберігають необхідну консистенцію, яка не змінюється навіть при 100 °С. За структурно-механічними властивостями гелі, до складу яких входить аеросил, являють собою тиксотропні пластичні термостабільні системи і проявляють антимікробну стійкість. Кількісний вміст аеросилу в системі впливає на реологічні та біофармацевтичні властивості гелів. Збільшення аеросилу в складі гелів приводить до уповільненого вивільнення діючих речовин та подовження тривалості дії, зростання їх пластичної в'язкості та тиксотропності, а саме здатності розріджуватися під механічними впливами (струшування, розмішування, вібрації, дії ультразвуком, тощо) і потім, при їх усуненні переходити в колишній гелевидний стан [14].

У виробництві таблеток аеросил використовують у концентрації 0,1-0,5%, як ковзна та розпушувальна речовина - 0,1-2,0%, що скорочує час їх розпадання, полегшує процес грануляції, поліпшує плинність таблетованої маси [12]. Адсорбційні властивості аеросилу використовують у виробництві порошків, екстрактів та інших фармацевтичних препаратів. Композиція есилону-5, загущена 15% аеросилом, використовується як основа при виготовленні мазей з антибіотиками і кортикостероїдами [2].

Аеросилмісткі фармацевтичні системи не виявляють подразнюючої і токсичної дії при попаданні в травний канал та при нанесенні на шкіру і слизові оболонки. Чисельними фармакологічними, токсикологічними та біофармацевтичними дослідженнями підтверджено, що аеросил при внутрішньому застосуванні індиферентна речовина, що добре переноситься хворими [10, 20].

Проведений аналіз наукових робіт дозволяє вибрати серед допоміжних речовин, ті які можуть бути використані при синтезі наночастинок срібла шляхом EBPVD, для розробки і виробництва нової лікарської форми нанопрепаратів.

Практично не розчиняється у органічних розчинниках, воді і кислотах, крім плавикової кис-лоти; розчиняється у гарячих лужних розчинах. У воді перебуває у вигляді колоїдного розчину.

ЛІТЕРАТУРА

1. Гусев А. И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. - 2-е изд., испр / А. И. Гусев. - М. : ФИЗМАТЛИТ, 2007. - 416 с.
2. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність / [ І. М. Перцев, Д. І. Дмитрієвський, В. Д. Рибачук та ін.] ; під ред. І. М. Перцева. - Х. : Золоті сторінки, 2010. - 600 с.
3. Елисеев А. А. Функциональные наноматериалы / А. А. Елисеев, А. В. Лука-шин. - М. : ФИЗМАТЛИТ, 2010. - 456 с.
4. Мовчан Б. А. Электронно-лучевая технология испарения и осаждения из паровой фазы неорганических материалов с аморфной, нано- и микроструктурой. Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології / Б. А. Мовчан // "Академпері-одика" . - 2004. - Т. 2, №4. - С. 1103 - 1126.
5. Наукові основи наномедицини, нанофармакології та нанофармації / В. Ф. Москаленко, В. М.Лісовий, І. С. Чекман [та ін.] // Вісник Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. - 2009. - № 2. - С. 17 - 31.
6. Нові можливості застосування наночастинок кремнію у медицині та фармації / І. С. Чекман, Л. І. Казак, О. В. Ніцак [та ін.] // Вісник фармакології та фар-мації. - 2010. - № 4. - С. 8 - 14.
7. Чекман І. С. Нанонаука: історичний аспект, перспективи наукових досліджень / І. С. Чекман // Український медичний часопис. - 2009. - №3. - C. 19 - 21.
8. Шимановский Н. А. Молекулярная и нанофармакология / Н. А. Шимановский, М. А. Епинет, М. Я. Мельников. - М. : ФИЗМАТЛИТ, 2010. - 624 с.
9. Augsburger L. L. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Manufacture and Process Control) / L. L. Augsburger. М. : - Informa Healthcare, 2008. - 376 р.
10. Badger J. A. Grinding: A pictorial odyssey / J. A. Badger // Cutting Tool Engineering. - 2009. - Vol. 61, № 2. - P. 44 - 50.
11. Binks B. P. Silica Particle-Stabilized Emulsions of Silicone Oil and Water: Aspects of Emulsification / B. P. Binks, C. P. Whitby // Langmuir. - 2004. - Vol. 20, № 4. - P. 1130- 1137.
12. Chaudhary S. A. Excipients Updates for Orally Disintegrating Dosage Forms / S. A.Chaudhary, A. B.Chaudhary, T. A. Mehta // Int. J. Res. Pharm. - 2010. -Vol. 1, № 2. - P. 103 - 107.
13. Diebold U. Oxide Surface Science / U. Diebold, S. C. Li, M. Schmid // Annual Review of Physical Chemistry. - 2010. - Vol. 61. - P. 129 - 148.
14. Handbook of Pharmaceutical Excipients: fifth edition / R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen. - L. : Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2006. - 945 p.
15. Hurst S. J. Biomedical nanotechnology / S. J. Hurst // Methods Mol Biol. - 2011. -Vol. 726. - P. 1- 13.
16. Introduction to metallic nanoparticles / Mody V., Siwale R., Singh A. [et al.] // J Pharm Bioallied Sci. - 2010. - Vol. 2, № 4. - P. 282- 289.
17. Japanese Pharmaceutical Excipients 2004 / Japan Pharmaceutical Excipients Council. -Tokyo : Yakuji Nippo, 2004. - 968 р.
18. Kawasaki N. Selective adsorption behavior of phosphate onto aluminum hydroxide gel / N. Kawasaki, F. Ogata, H. Tominaga // J Hazard Mater. - 2010. - Vol. 181, № 3. - P. 574 - 9.
19. Lee D. All-nanoparticle thin-film coatings / D. Lee, M. F. Rubner, R. Cohen // Nano Lett. - 2006. - Vol. 10. - P. 2305- 12.
20. Lewis R. J. Dangerous Properties of Industrial Materials, 11th edn. / R. J. Lewis. - N.Y. : Wiley, 2004: 3205.
21. Long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction / M. Couette, M. F. Boisse, P. Maison [et al.] // J Inorg Biochem. - 2009. - Vol. 103, № 11. - P. 1571 - 8.
22. Measurements of respirable dust and nanoparticle concentrations in a titanium dioxide pigment production factory / C. H. Huang, C. Y. Tai, C. Y. Huang [et al.] // J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. - 2010. - Vol. 45, № 10. - P. 1227 - 33.
23. Nanoparticles: small and mighty / A. Wiesenthal, L. Hunter, S. Wang [et al.] // Int J Dermatol. - 2011. - Vol. 50, № 3. - Р. 247 - 54.
24. Othmer K. Encyclopedia of chemical technology. - 5th ed. / K. Othmer. - N.Y. : Wiley, 2007. - Vol. 25. - 920 p.
25. Particle length-dependent titanium dioxide nanomaterials toxicity and bioactivity / R. F. Hamilton, N. Wu, D. Porter [et al.] // Part Fibre Toxicol. - 2009. - Vol. 6. - P. 35.
26. Plasma-assisted approaches in inorganic nanostructure fabrication / J. Zheng, R. Yang, L. Xie [et al.] // Adv Mater. - 2010. - Vol. 22, № 13. - Р. 1451 - 73.
27. Preparation of nano-iron oxide red pigment powders by use of cyanided tailings / L. Dengxin, G. Guolong, M. Fanling [et al.] // J Hazard Mater. - 2008. -Vol. 155, № 2. - P. 369 - 77.
28. Synthesis of Cu-CNT nanocomposite powder by ball milling / B. J. Kim, S. Y. Oh, H. S. Yun [et al.] // J Nanosci Nanotechnol. - 2009. - Vol. 9, № 12. - Р. 7393 - 7.