Наномедицина: медико-соціальний аспект

Наномедицина - молода наука, яка застосовує результати нанотехнологій (пристрої, препарати, діагностикуми, біосенсори) в практичній діяльності людини. Нанотехнології знайшли застосування також у медичному приладобудуванні для обробки даних за контролем здоров’я, що поліпшує якість роботи та діагностики медичних працівників. На біологічну активність наноматеріалів впливають фактори, серед них - фізико-хімічні властивості, розмір та площа поверхні. Наночастинки виявляють відмінні властивост від звичайних макророзмірних матеріалів. Наноматеріали є поверхнево-активними речовинами. Деякі властивості наноматеріалів (електропровідність, температура плавлення, забарвлення тощо) можуть змінюватися у залежності від форми та розміру складових частинок матеріалу. Уряди різних країн витрачають значні кошти на дослідження та розробки в галузі наномедицини. Аналітики очікують протягом найближчих років збільшення досліджень препаратів для доставки ліків, відновлення біологічних структур та для боротьби з раковими клітинами. Використання ДНК у діагностичних цілях є безпечним методом, тому що пацієнти лише надають зразки біологічного матеріалу і уникають безпосереднього контакту з наночастинками. Дослідники вивчають можливість використання квантових міток для отримання даних про стан пухлин і лімфатичних вузлів. Застосування квантових міток може становити загрозу для пацієнтів у зв’язку з тим, що мітки містять важкі метали і здатні порушити функції клітин [2, 5, 43].

Нанопрепарати розробляються для лікування, діагностики соціально значущих захворювань, у тому числі серцево-судинних, протимікробних, гастроенте-рологічних, онкологічних і неврологічних. Наночастинки є перспективним знаряддям для цільової доставки лікарських засобів у кардіології, що пов’язано з такими їх властивостями: підвищеною адгезією до уражених судин і ендотелію, здатністю до нековалентного приєднання певних сполук, покращення захоплення лікарських засобів клітинами чи тканинами. Найбільш добре вивченими системами є ліпосоми, наночастинки перфторбутану. Цільова доставка лікарських засобів забезпечується приєднанням на поверхні лігандів: антитіл до міозину, дозволяє адресну доставку в зону інфаркту міокарда; антитіл до сполучнотканинних компонентів судини, в т.ч. колагену, дозволяє цільову доставку в ділянку тромбозу; молекул аргінін-гліцин-аспарагінової кислоти, що специфічно приєд-нується до глікопротеїнів ІІb-IIIa на поверхні активованих тромбоцитів, дозволяє доставку в ділянку тромбозу антиагрегантів, антикоагулянтів і протизапальних засобів. Крім того, ці ліпосоми конкурентно витісняють від зв’язку з GP-рецепторами природній ліганд фібриноген, що призводить до антиагрегантного ефекту [6, 46].

Сфера впровадження нанотехнологій в медичну практику значно поширюється. Унікальність нанотехнологій полягає в застосуванні речовин малого розміру (0,1-100 нм) для розробки нових препаратів з метою діагностики, профілактики і лікування з поліпшеною специфічністю та особливою методологією застосування. Інновації наномедицини є одним з способів підвищення якості татривалості життя і тому належать до найбільш важливих проблем. З метою мінімізації побічної дії нанопрепаратів необхідне проведення доклінічних і клінічних ґрунтовних досліджень, звертаючи увагу на пошуки індивідуального підходу та моніторингу впливу на здоров’я пацієнтів. Зважуючи на новизну нанотехнологій, потрібна детальна інформація щодо можливості застосування нанопрепаратів для транспортування лікарських засобів в біологічних системах, попередньо досліджуючи ступінь і швидкість проникності, гостру і хронічну токсичність, фармакокінетичні параметри, серед яких слід виділити період напіввиведення. Сучасно важливе значення для кожного лікарського засобу є порівняльна характеристика ризиків та користі в кожному конкретному випадку. Обережність впровадження нанотехнологій та співпраця теоретиків і клініцистів у галузі наномедицини з отриманням конкретних результатів ефективності нанопрепаратів є одним з ключових факторів поліпшення здоров’я населення. У зв’язку з вищезазначеним, значну актуальність мають дослідження безпечності і ефективності нових нанопрепаратів, які вміщують органічні і неорганічні речовини, що зумовлено потребою отримати інформацію щодо їх безпечності для населення і ефективності при лікуванні або діагностиці захворювань [1, 3, 46].

Особливе медико-соціальне значення має впровадження результатів нанотехнологій для підвищення ефективності лікування серцево-судинних захворювань. У клініці серцево-судинних захворювань нанотехнології застосовують для їх молекулярної візуалізації або діагностики таких патологій, як ішемічна хвороба, інфаркт міокарду, міокардит тощо; цільової доставки лікарських засобів (наночастинки перфторкарбону, ліпосоми тощо); з метою лікування проявів атеросклерозу (ліпоблокатори); профілактики і лікування тромбозів і їх наслідків (створення "супераспірину"). Окреме місце займає інтервенційна кардіологія, коли наноматеріали використовують для балонної ангіопластики і стентування артерій, а також розробляють нанопокриття для стентів. Для молекулярної візуалізації і цільової доставки лікарських засобів і сполук застосовують різні наноматеріали: ліпосоми, квантові мітки (завдяки флюоресцентним властивостям), дендримери, наночастинки золота, магнітні наночастинки, наноскорини мета-лів, наночастинки перфторкарбону, аквасоми (вуглеводно-керамічні наночастинки, що мають ядра з нанокристалічного кальцію фосфату і використовуються для доставки лікарських засобів і антигенів) [18, 19, 20].

У кардіологічній практиці особливу увагу приділяють стентам, на які наносять лікарські речовини, що запобігають стенозу артерій і мають назву drug-eluting stents (DES). Завдяки цим стентам підвищується ефективність лікування гострого коронарного синдрому внаслідок поєднання фармакологічного і механічного впливу. Однією з проблем технічного оснащення кардіології є удосконалення методів поліпшення виробництва якісних стентів з наноматеріалів. У зв’язку з тим, що стенти, вкриті полімерним покриттям, можуть активувати запальні реакції, досліджують можливість створення і використання нанопокриття стентів, виготовлених на основі вуглецю, які містять наночастинки 80 нм. Завдяки стентам з нанопокриттям попереджаються запальні реакції на відміну від звичайних стентів, які мають покриття з полімерів або інших матеріалів, нанесених на стент. Матеріал, який виготовлений на основі наночастинок вуглецю, є менш тромбогенним з точки зору адгезії тромбоцитів. [29].

Застосування нанотехнологій в кардіології дозволяє покращити якість лікування хворих. Наночастинки перфторвуглеців вважають найбільш придатними для молекулярної візуалізації і доставки лікарських засобів. Біорозподіл наночастинок залежить від локалізації атеросклеротичних бляшок і тому сприяє цілеспрямованому лікуванню атеросклерозу з застосуванням гіполіпідемічних засобів та тромболітиків [33].

Наночастинки срібла можуть виявляти антиагрегантні властивості. Активація тромбоцитів є складним багатофакторним процесом, який є ключовим у регуляції реологічних властивостей крові і гемостазу. У людей із серцево-судинною і цереброваскулярною патологією визначають більшу реактивність тромбоцитів, порівняно зі здоровими. Підвищення згортання крові (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, гострий мезентеріальний тромбоз) призводить до значної захворюваності та смертності і є серйозною проблемою для медичної науки і суспільства. Сферичні наночастинки срібла діаметром 10-15 нм, отримані шляхом хімічного осадження у воді, мають антитромбоцитарні властивості. Дозозалежно пригнічують інтегрин-опосередковані функції тромбоцитів: агрегацію, секрецію, адгезію до іммобілізованого фібриногену чи колагену, ретракцію фібринового тромбу [42]. Спостерігається щільне з’єднання інтактних тромбоцитів при формуванні тромбу. Тромбоцити під дією наночастинок срібла утворюють дрібні дифузні і погано сформовані групування, розділені великими проміжками [51].

Фібрин-специфічні наночастинки дозволяють визначити і кількісно оцінити нестабільні атеросклеротичні бляшки у хворих на ІХС, мають тривалий час циркуляції у крові (Т 1/2 близько 5 годин) дає час на "пошук" і зв’язування з біологічною мшенню [35].

Наноліпоблокатори - це молекули, сконструйовані за допомогою нанотехнологій, які пригнічують синтез ЛПНЩ у атеросклеротичній бляшці і запобігають утворенню пінистих клітин. Аніонні наноліпоблокатори взаємодіють з нейтральними і слабко окисненими ЛПНЩ, попереджаючи їх подальше окиснення. Аніонні наноліпоблокатори зв’язуються із скевенджер-рецепторами на поверхні макрофагів, пригнічуючи неконтрольований захват окиснених ЛПНЩ на 75%. [13].

Із застосуванням наночастинок можливо проводити візуалізацію тромбів. Венозні тромби мають у своєму складі більше фібрину, артеріальні тромби в більшій мірі складаються з тромбоцитів. У зв’язку з цим розробляються різні нанопрепрати для лікування артеріальних і венозних тромбів. Наночастинки оксиду заліза більш цілеспрямовано впливають на тромби, які головним чином містять тромбоцити, тому що володіють тромболітичними властивостями. Наночастинки перфторвуглеців є фібрин-цілеспрямованими. Застосування з метою діагностики вищезазначених наночастинок сприяє у подальшому підвищенню ефективності фармакотерапії захворювань з підвищенням згортальних властивостей крові [38].

Наночастинки дають можливість виявити рідкісні біомаркери, які приймають участь у процесі ангіогенезу. Ангіогенез залежить від адгезії судинних клітин і інтегринів avp3. Розроблені наночастинки перфторвуглецю, які дозволяють виявляти інтегрини avp3 [55].

Особливо часто для молекулярної візуалізації призначають наночастинки оксидів металів. Так, суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза захоплюються фагоцитами, що дає змогу їх застосовувати в якості контрастних агентів для магнітно-резонансної візуалізації запальних і дегенеративних розладів, асоційованих із високою макрофагальною активністю, наприклад у випадках ішемічного інсульту [18], атеросклерозу, в т.ч. ще до звуження просвіту судини в зв’язку з обмеженою дифузією наночастинок металу в інтерстиціальний простір [12, 32, 47].

В кардіологічній практиці почали вивчати магнітні наночастинки, які можуть впливати на всі функції серця, у тому числі взаємодіяти з іонними каналами і змінювати потік іонів. Визначено, що наночастинки Fe3O4 можуть впливати на калієвий тік і скоротливість серцевого м’язу, не змінюючи експресію генів [37].

Синтезований перфтор-15-краун-5-ефір дозволяє зафіксувати сигнал більшої інтенсивності при застосуванні магнітно-резонансної томографії. Саме використання вищезазначеної сполуки дозволяє визначити порушення структури клапану серця у атеросклеротичних тварин. Тобто, перфторвуглецеві наночастинки вважають універсальним мультимодальним знаряддям нанотехнологій, що дозволяє удосконалити діагностику атеросклерозу і злоякісних пухлин. Доставка лікарських засобів, які належать до гіполіпідемічної та протипухлинної терапії, за допомогою наночастинок перфторкарбону дозволяє поліпшити одночасно діагностику і лікування таких хворих [34, 59].

До складу чутливих до рН поліметакрилових кислотно-хітозан-поліетилен-гліколевих наночастинок, що мають сферичну поверхню 190-450 нм включено метопролол тартрат. Ці наночастинки за показаннями для застосування метопрололу тартрату можуть бути введеними перорально, подібно до традиційних лікарських форм [44].

Таким чином, проблеми інтервенційної медицини, які вирішуються за допомогою нанотехнологій, включають такі аспекти: поліпшення біологічної сумісності стентів шляхом імітування будови і функції екстрацелюлярного матриксу і клітинних структур, що дозволяє нівелювати запалення, утворення надлишку сполучної тканин тощо; прискорення процесів ендотелізації після встановлення стенту, запобігання розвитку рестенозів і тромбозів у стенті; забезпечення цільової доставки в судинну стінку не лише гідрофобних (паклітаксел, сіролімус), а й гідрофільних лікарських речовин, нуклеїнових кислот тощо, що дозволяє розширити можливості фармакологічного впливу на патогенез та лікування різних захворювань. Внутрішньоклітинна цільова доставка лікарських засобів і сполук дозволяє більш ефективно діяти на патологічний процес і нівелювати побічні ефекти [53].

Не менш важливе соціально-медичне застосування нанопрепаратів як протимікробних лікарських засобів. Наночастинки металів володіють протимікробним ефектом. Антибактеріальна дія визначена також у наногібридів з наночастинок срібла і вуглецевих нанотрубок, які є багатошаровими. Антимікробна активність наносрібла може бути підвищена при поєднанні наночастинок металу з дендримерами [42].

Для підвищення антибактеріальних властивостей з метою попередження ускладнень після хірургічного втручання на титанові поверхні імплантів наносять наночастинки срібла. Діаметр цих наночастинок повинен складати від 10 до кількох сотень нанометрів. Наночастинки срібла проявляють виражену протимікробну дію: пригнічують розмноження на 94% золотистого стафілококу і більше 95% бактерій кишкової палички в порівнянні з контрольними дослідженнями. Ефективні антимікробні властивості наночастинок срібла пояснюються не тільки поліпшеною фармакокінетикою порівняно з традиційними препаратами срібла, але також великою площею поверхні, на яку наносять наночастинки, що поліпшує контакт з мікроорганізмом та підвищує бактерицидні властивост наноматеріалу. Отримані дані свідчать про перспективність застосування наночастинок срібла в поєднанні з матеріалами для імплантів, що відкриває нові можливості пластичної хірургії [26].

Наночастинки срібла також мають антимікробні властивості відносно синьогнійної палички. Механізм дії гелю на основі наночастинок срібла пояснюється їх взаємозв’язком з елементами спіралі ДНК, внаслідок чого порушується структура мембран бактерій, що веде до втрати компонентів цитоплазми. Результати досліджень сприяють подальшому вивченню сфери застосування наночастинок срібла в медичній практиці [11]. Протимікробні властивості наночастинок оксиду титану (TiO2) пов’язують зі здатністю накопичувати кисень на своїй поверхні [9].

Зростання захворювань нервової системи зумовлює необхідність розробки нових нанопрепаратів в неврологічній практиці. Проводяться дослідження щодо використання наночастинок для діагностики захворювань головного мозку та для підвищення ефективності лікування при неврологічних патологіях. Наночастинки оксиду заліза використовують для моніторингу біорозподілу клітин після трансплантації в центральній нервовій системі. Результати показують, що оксид заліза зручний для неінвазивного моніторингу трансплантованих клітин попередників нейронів [15].

Наночастинки кремнію застосовують у дослідженнях для доставки ліків у центральну нервову систему, з метою візуалізації та діагностики. Наночастинки SiO2 впливають на життєздатність клітин, викликають окисний стрес, порушення клітинного циклу і апоптоз. Разом з тим, наночастинки проявляють негативний вплив на дофамінергічні нейрони та мають певну нейротоксичність [61].

Передача збудження у нейронах є однією з передумов нормального функці-онування головного мозку. Синаптичні білки використовують у нейрохімічних методах лікування захворювань нервових клітин. Повідомляють про розробку наночастинок ПМГК (полі-молочноко-гліколева кислота), що пов’язані з глікопептидом, які здатні проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр та є біосумісними з наночастинками металів. Тому вважають можливим використання цих частинок для переносу ліків з метою підвищення внутрішньоклітинного рівня Zn2+. У зв’язку з тим, що для нормального функціонування ЦНС необхідний пев-ний рівень цинку, порушення якого викликає нейропсихологічні розлади, в тому числі депресивні стани, проведення подібних досліджень буде сприяти пошуку нових антидепресантів [25].

Експериментально встановлено, що наночастинки платини мають антиок-сидантні властивості, тому проводять додаткові експерименти, які стверджують можливе використання цих наночастинок в якості біологічних добавок [30].

Нанорозмірні нитки пропонують у якості засобу для доставки препаратів в щільні агрегати клітин, зокрема, до панкреатичних острівців. Для приготування нановолокон розроблено зв’язуючий гепарин пептид амфіфіл (heparin-binding peptide amphiphile), що утворює гель. Нановолокна, які занурюють в клітини панкреатичних острівців, сприяють підвищенню секреції інсуліну протягом 3 днів [14].

За останні роки проводяться дослідження з використання нанотехнологій у лікуванні злоякісних пухлин. Це має важливе соціально-медичне значення. Форма, розміри і дисперсність наночастинок золота відіграють важливий вплив на фізико-хімічні властивості для їх реалізації у медичних галузях. Матеріалам нанозолота характерна здатність до плазмонового резонансу. Наночастинки здатні інтенсивно відбивати світло, тому активно використовуються у діагностичних цілях. Існує методика, заснована на агрегації наночастинок золота, яка полягає у виявленні амінокислот. Для досліду використовують наночастинки розмірами 20 нм, функціоналізовані комплементарними однонитковими ДНК з відомими послідовностями. Метод дозволяє виявляти концентрації цистеїну до 100 нмоль/л. З метою виявлення гомоцистеїну використовують колоїдні розчини сферичних наночастинок золота близько 11,4 нм. Метод заснований на високій спорідненості наночастинок золота до сульфгідрильних груп та об’єднанні їх у кластери за рахунок утворення водневих зв’язків між молекулами гомоцистеїну. Нанострижні золота з NLS- пептидом (nuclear localization signal peptide) здатні специфічно зв’язуватися з ядерними структурами, внаслідок чого отримано зображення ядер ракових клітин. Використання наночастинок золота відкриває широкі перспективи застосування у медичній практиці [8, 58].

В останні роки, з метою діагностики пухлин та ангіогенезу, застосовують наночастинки перфторвуглеців [34]. Препарати, які впливають на ангіогенез, є менш токсичними, ніж протипухлинні препарати моноклональних антитіл, спрямованих проти фактору росту ендотелію судин у комбінації з хіміотерапією [16, 17, 22].

Нанооболонки використовують і для адресної доставки ліків при онкологічних захворюваннях. Механізм реалізації полягає у вивільненні хіміотерапевтич-них агентів лише в ракових тканинах, що мінімізує негативний вплив на здорові клітини [46].

Традиційні контрастні методи магнітно-резонансної томографії, позитронно-емісійної томографії не довели свою ефективність при виявленні таких агентів як моноклональні антитіла. Крім того, препарати моноклональних антитіл, хоча легко проникають у пухлину, але зв’язують багато типів клітин, у тому числі активовані макрофаги, що призводить до зменшення сигналу при проведенні ядерно-магнітної томографії. З цією метою призначають наночастинки перфторвторвуглецевої емульсії [23, 49, 60], а також ліпосоми [39, 40, 41, 52], міцели [24], що орієнтовані на біомаркери антитіл, які являють собою пептиди або пептидоміметики. Доклінічні дослідження встановили, що наночастинки можуть занурюватися у моношар фосфоліпідів, мати властивості рентгеноконтрасних сполук, але не виявляти при цьому токсичності. Таким чином, застосування наночастинок при проведенні магнітно-резонансної томографії має ряд переваг завдяки високій точності, неінвазивності, контрастності і відсутності іонізуючого випромінювання, що може бути шкідливим для дослідника [24, 59].

Наночастинки перфторвуглецю, як і інші наночастинки, що мають вплив на ангіогенез, мають пептидоміметичну дію до ендотелію. Важливо, що саме ці частинки можуть відігравати роль біомаркерів, які передують виникненню раку. Перфторвуглець вводять внутрішньосудинно у вигляді емульсії наночастинок [59].

Проводять розробки наночастинок для хіміотерапії із пероральним введенням у організм. Можливе застосування доцетакселу та інших протипухлинних препаратів з наночастинками полімерів для стійкого результату. Наночастинки TPGS-емульгованих PLGS використовують для інкапсуляції препаратів. Підтверджена їх біодоступність та терапевтичний ефект [21].

Лікування раку хірургічним втручанням, хіміотерапією, променевою терапією пошкоджує і здорові клітини. Відбуваються пошуки лікарських засобів, які здатні більш селективно впливати на пухлини. Нанопрепарати, що запропоновані для лікування раку, вже застосовують: ABRAXANE ® - лікування раку молочної залози. Дослідження показують, що присутній скептицизм у відношенні до нанотехнологій, оскільки наномедицина нерідко пов’язана з прямим медичним втручанням. Потрібно знайти сфери попиту для інновацій, проводити політику щодо захисту людей та довколишнього середовища. Фахівці, які працюють з розробкою наномедикаментів, повинні бути обізнані з основними положеннями і принципами суспільної охорони здоров’я [43].

У зв’язку з недостатньою кількістю інформації щодо фізико-хімічних, фармакологічних, квантово-хімічних властивостей наночастинок з’являються певні проблеми. Недовіра населення до нового типу фармацевтичних препаратів, настороженість у відношенні до управління ризиками, етичні аспекти застосування дорогих препаратів тощо, викликають важливі запитання [46].

Надзвичайно актуальним соціально-медичним аспектом нанонауки є ґрунтовне вивчення токсикологічних властивостей наноматеріалів і нанопрепаратів, а також дослідження впливу нанотехнологій на організм людини і довкілля. Першочерговим завданням під час вивчення наночастинок є визначення їх токсичності. Аналіз in vitro є вигідним з боку витрат, тому поширений. Визначають механізм загибелі клітин. Наночастинки оксиду заліза можуть приймати участь у тимчасовому підвищенні рівня малонового діальдегіду в клітинах, описано їх вплив на подвійний ліпідний шар, який є основним компонентом біологічних мембран. Покриття PMAO-PEG (poly(maleic anhydride-alt-1-octadecene)-PEG) для наночастинок заліза робить його відносно нетоксичним. Наночастинки заліза розмірами 9 нм вкривають полівініловим спиртом. Відомі покриття з метоксиполі(етиленгліколь)-оліго(аспарагіновою кислотою), що теж знижує токсичну дію. Наночастинки з поверхневим покриттям для виділення мезенхімальних стовбурових клітин не порушували будови клітин. Нанозалізо виявляє низьку токсичність, що дозволяє більш широко використовувати його в медичній практиці [7, 36].

Перед вченими стоїть важливе завдання: дослідити вплив продуктів нанотехнології на організм людини та навколишнє середовище. Тривають пошуки безпечних матеріалів. Застосування нанотехнологій відкриває перспективу для створення якісно нових препаратів, зберігаючи високу якість при низькій токсичності та ціні. Варто визначити основні правила роботи з наноматеріалами, користуватися аспектами гігієни праці медичних працівників та пацієнтів [4].

Токсичний ефект наночастинок може пояснюватися розмірами. Розуміння взаємодії матеріалів є важливим кроком для створення умов якісної біомедичної діагностики та лікування. Проводили моделювання частинок різних діаметрів та довжини, досліджувався їх вплив на рецептори. Одновимірні структури наночастинок являють собою важливий клас наноматеріалів. Вуглецеві нанотрубки можуть впливати на утворення активних форм кисню, розвиток раку легенів та викликати хромосомні ураження у клітинах-мішенях легенів. Цю властивість пояснюють поверхневою активністю наночастинок [50].

Магнітні наночастинки оксиду заліза можуть використовувати для доставки лікарських засобів у клітини. Проведена оцінка токсичності магнітних наночастинок розміром 50 нм та 4 мкм на зоровий аналізатор. Встановлений незначний негативний вплив цих наночастинок на структури сітківки, внутрішньоочний тиск та функцію рецепторів. Тому магнітні наночастинки є безпечними для внутрішньоочного введення [45].

Білки, помічені квантовими мітками, можуть реєструватися в організмі протягом тривалого періоду. Одна з основних проблем пов’язана з використанням квантових міток, їх орієнтації та специфічності до білків. Перспективним є застосування полігістидинових пептидів, які зв’язуються з високою спорідненістю та специфічністю до двовалентних атомів металів. Дана властивість дозволить ефективно накопичуватися квантовим міткам з чітко визначеною орієнтацією. Застосовують Ssp DnaB mini-intein в якості квантових міток білків. Інтеїн-системи сполучають з квантовими мітками для цільового позначення білків, що робить метод унікальним, оскільки володіє специфічністю й універсальністю [10].

Завдяки значній кількості наукових даних, методів аналізу та розробці обладнання необхідно дослідити позитивні та негативні наслідки застосування нанотехнологій в наномедицині. Показано, що зі зменшенням розмірів наночастинок певних металів збільшується їх патогенний вплив на клітини організму. Наночастинки з розмірами менше 500 нм легко досягають системи кровообігу. Модифікація поверхні наночастинок дозволяє знизити токсичність шляхом нанесення захисних поверхонь. Деякі зразки наночастинок здатні проникати в глибокі шари епідермісу, викликати окислювальний стрес за рахунок виділення активного кисню [9].

Доклінічні дослідження лікарських препаратів дозволяють визначити безпечні дози для людини та можливі токсикологічні властивості. Після успішних досліджень препарат рекомендують для застосування пацієнтам. Нанотоксикологія вивчає фактори для мінімізації ризиків у застосуванні наноматеріалів. Проводяться ретельні дослідження, які пов’язані з розподілом, всмоктуванням, виведенням та метаболічними процесами лікарських засобів in vivo та in vitro. У залежності від шляху застосування змінюються токсичні прояви наноматеріалів. Токсичність наноматеріалів може бути відмінною від токсичності природних речовин та змінюватися від мікрооточення у організмі. Наноматеріали на основі важких металів, такі як свинець, можуть накопичуватися. Особливе значення має відповідь організму на речовину. Алергічні реакції, запальні процеси, окислювальний стрес відіграють важливе значення. За рахунок малих розмірів наночастинки можуть проникати крізь шкірні покриви, разом з кров’ю переноситися у внутрішні органи, кістковий мозок та лімфатичні вузли. Деякі шкідливі наслідки матеріалів можуть виявлятися через тривалий час застосування. Перші три фази досліджень тривають у середньому 7 років. Наномедицина має потенціал для реалізації користі в охороні здоров’я населення. Занепокоєння виникають у зв’язку з відсутністю чіткої інформації про безпечність нанопрепаратів. Додаткові ґрунтовні дослідження мають всебічно вивчати нові нанопрепарати для того, щоб зменшити до мінімуму можливий негативний вплив таких лікарських засобів на організм людини [46].

У наномедицині дендримери застосовують у якості матеріалу для доставки генів, речовин для візуалізації або в якості біологічно активних препаратів. Існує різниця у побудові та синтезі дендримерів, яка базується на двох основних типах: побудова шляхом нашаровування мономерів на основу та синтез сегментів для подальшої конвергенції у єдину структуру. Дендримери здатні впливати на токсичні властивості та фармакодинаміку препаратів, які доставляють в органи/клітини-мішені. Досліджують розподіл препарату після введення в організм та аналізують молекулярну масу і гідрофобність матеріалу. Заряд на поверхні дендримерів визначає модель взаємодії на клітинній поверхні з мембранами клітини. З метою уникнення іонної взаємодії з поверхнею клітини синтезують дендримери з незарядженими мономерами. Застосовують частинки радіусом 2,5-8 нм. Наночастинки в радіусі менше 3,5 нм ефективно виводяться з сечею. Зі збільшенням молекулярної маси і збільшенням радіусу наночастинок зменшується проникність мембран та фільтрація у ниркових клубочках, що впливає на збільшення концентрації дендримерів у крові. Малі розміри наноматеріалів сприяють підвищенню швидкості біологічного напіврозпаду в організмі [28].

Розуміння і контроль теплофізичних властивостей наноматеріалів також має значення для їх впровадження у медичну практику. Наноструктурні матеріали широко використовують у виготовленні промислових товарів. Ефективність приладів для діагностики та удосконалення роботи працівників з такими наноструктурами є важливою ланкою для зміцнення довіри пацієнтів. Надійність пристроїв зазвичай залежить від стійкості до температурних змін, які зумовлюють збій системи, тому потрібно знайти більш ефективні методи регулювання теплопровідності. Наногратки впроваджують в дослідження, з метою виготовлення поліпшених систем зі встановленими якісними значеннями теплопровідності [54].

Протягом останніх років проводять дослідження властивостей білків за допомогою програмного забезпечення. Обчислення виконується з метою отримання інформації про згортання білків та для удосконалення відомостей про різнома-нітні властивості білків. Використовують люмінесцентні білки, що сприяє візуалізації компонентів. Існують дані про те, що на флуоресценцію можуть впливати ймовірні конформаційні зміни білків. Спостерігають зацікавлення до мульти-мерного синтезу білків. Для біофізичних досліджень застосовують водорозчинні білки. Останні досягнення у методології вивчення білкових компонентів виявили можливість корегувати властивості відповідно до сфери застосування. На білках фіксують наночастинки, що поліпшує діагностику та вивчення патогенних збудників різних хвороб. Надають нові функції, які дозволяють контролювати певні властивості. Зокрема, досліджують ДНК, амінокислоти, що поліпшує їх ідентифікацію та ефективність вивчення процесів, які відбуваються всередині клітини. Включення наночастинок дозволяє розширити можливості вивчення функціональних властивостей деяких білків. Мутагенез є одним з інструментів для розуміння структури білків і їх функції з метою усунення патологічних процесів [48].

Морфологія, розмір і розподіл наночастинок визначає якість доставки ліків до органів-мішеней. Вакцина проти збудника гепатиту B є зразком використання нанотехнологій у медичній практиці: активна речовина надходить в мікросферах ПМГК [27].

Нанотехнології дозволяють проводити розробки нових методів застосування препаратів. Для перорального введення інсуліну використовують проліки-інсулін-полімерні сполучення, а також міцели, ліпосоми, ліпіди. Застосування інсулін-поліетиленгліколю показує значні переваги для отримання лікарських форм при пероральному застосуванні. Хітозан використовують для поліпшення всмоктуваності гідрофільних макромолекул. Потрібні подальші дослідження переваг використання наночастинок для лікування інсулінзалежного діабету [53].

Вчені створюють нові пристрої для широкого спектру застосування у медичній галузі реалізації. Наноголки використовують для введення нуклеїнових кислот, білків та інших сполук у клітини людини. Застосовують нанобіосенсори для дослідження живих клітин. Вуглецеві нанотрубки використовують для заміни дефектних генів, тому що вони здатні активувати синаптичні зв’язки нейронів і відновлювати пошкодження. Особливу увагу приділяють створенню нанороботів з метою усунення пошкоджень ДНК та для боротьби з патологічними збудниками в організмі людини. Існує стурбованість щодо побічної дії наноматеріалів та механізмів їх розповсюдження, що дозволяє з обережністю підходити до вивчен-ня та впровадження нових наноматеріалів [57].

За допомогою тунельного електронного мікроскопа вивчають характеристики поверхні наночастинок. Також застосовують електронну томографію для вивчення морфології наноматеріалів. Візуалізували наночастинки золота округлої форми 20 нм. Зроблений висновок, що форма, яка зображена електро-нним томографом з високим розширенням, наближається до ідеальної сфери [56].

Термін використання магнітних наночастинок залежить від матеріалу, намагніченості та від властивостей зовнішнього магніту. Наночастинки мають бути нетоксичними та біосумісними. Найбільш часто для використання у медичній галузі застосовують маггеміт (v-Fe2O3) і магнетит (Fe3O4). Наночастинки вбудовують у покриття різних матеріалів. Для цільової доставки наночастинок їх закр-плюють на клітинно-проникаючі пептиди, що полегшує ендоцитоз. Виділення і деградація наночастинок є важливим аспектом для забезпечення безпечності застосування таких наноматеріалів та подальших розробок. Оскільки діаметр кровоносних капілярів у середньому складає близько 5-10 мкм, для розробки безпечних матеріалів для клінічного застосування розглядаються нанорозмірні частинки [31].

Експерименти на лабораторних тваринах та клінічні дослідження поліпшують розуміння, управління та оцінку можливих ризиків, спричинених на-номатеріалами. Нанотехнології вже зробили внесок у розробку лікарських препаратів і медичних пристроїв для поліпшення роботи медичних працівників та якості життя пацієнтів. Наприклад, використовують наноматеріали для тесту-вання та обробки зображень, у регенераторній медицині. На застосування нано-матеріалів для доставки лікарських засобів у органи-мішені припадає близько 58% патентних заявок у свт. Припускають, що нанотехнології матимуть вирішальний вплив для лікування ракових захворювань. Проводяться широкі дослідження для впровадження наномедицини в неврологію: створення імплантантів та нановолокон для відстеження активності мозку, нанопровідників та матеріалів для лікування нервової тканини. Особливу увагу дослідників приваблюють фармакологічні та токсикологічні властивості наноматеріалів. Кожен тип матеріалів, які знаходяться в діапазоні розмірів 0,1-100 нм, потребує індивідуального підходу до вивчення та дослідження біологічних властивостей. Це пояснюється тим, що речовина розмірами 50 нм може виявлятись безпечною, у той час як матеріал з розмірами 1 нм може виявити токсичний вплив. Форма та розміри ноначастинок, ймовірно, здатні змінюватись всередині організму, модифікувати властивості під впливом речовин організму. Наноматеріали проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр та клітинні мембрани та накопичуються у деяких тканинах. Необхідно звернути увагу на речовини, які здатні викликати алергічні реакції організму. Ймовірне використання наноматеріалів для виготовлення препаратів для потенціювання дії допінгу. Пацієнт має отримати інформацію не тільки щодо переваг лікування, але і про ризики, альтернативи, тому що дослідження показують - користь від застосування препаратів часто переоцінюється та небезпека недооцінюється. Нові медичні лікарські засоби зазвичай коштують дорого за рахунок певної монополії, яку надають виробникам патенти. З появою генеричних продуктів ціна знижується. Нанопрепарати мають теж стати дешевшими з часом за рахунок підвищення ефективності виробництва.

Висновок. Наномедицина активно розвивається та вивчається, що посилює соціальну зацікавленість населення щодо ефективності та безпечності наноматеріалів і нанопрепаратів. Проводяться дослідження щодо нових методів діагностики та лікування різних захворювань за допомогою сучасних нанотехнологій. Розвиток нанонауки є актуальним питанням для розробки ефективних нанопрепаратів для фармакотерапії соціально значимих хвороб.

Література

1. Белоусов Е. Ю. Нанотехнология на пути продления жизненных процессов в организме / Е. Ю. Белоусов, Н. И. Оболонцев, А. Ю. Белоусов // Біль, знебо-лювання і інтенсивна терапія. - 2005. - №3. - С. 5-7.
2. Мовчан Б. А. Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме / Б. А. Мовчан // Актуальные проблемы современного материаловединия. - 2008. - Т. 1. - С. 227-247.
3. Наукові основи наномедицини, нанофармакології та нанофармації / В.Ф. Москаленко, В. М. Лісовий, І. С. Чекман [та ін.] // Вісник Національного медич-ного університету ім. О.О. Богомольця. - 2009. - №2. - С. 17-31.
4. Природні механізми дії наноматеріалів: фізико-хімічні, фізіологічні, біохі-мічні, фармакологічні, токсикологічні аспекти / В. Ф. Москаленко, О.П. Яво-ровський, Я. В. Цехмістер [та ін.] // Український науково-медичний моло-діжний журнал. - 2010. - №4. - С. 21-26.
5. Нанонаука і нанотехнології: технічний, медичний та соціальний аспекти / Б. Є. Патон, В. Ф. Москаленко, І. С. Чекман [та ін.] // Вісн. НАН України. -2009. - №6. - С. 18-26.
6. Чекман І. С. Нанофармакологія / І. С. Чекман. - Київ: ПВП "Задруга", 2011. - 424 с.
7. Чекман І. С. Взаємодія наночастинок оксиду заліза з клітиною та компонентами біомембрани / І. С. Чекман, А. М. Дорошенко // Укр. мед. часопис. -2011. - Режим доступу: http://www.umj.com.ua/article/8856/vzayemodiya-nanochastinok-oksidu-zaliza-z-klitinoyu-ta-komponentami-biomembrani.
8. Чекман І. С. Нанозолото та нанопокриття із золота: стан наукових досліджень, перспективи застосування у медицині / І. С. Чекман, А. О. Прискока // Укр. Мед. Часопис. - 2010. - Т. 2, № 75. - С. 37-43.
9. Nanotoxicology and nanoparticle safety in biomedical designs / J. Ai, E. Bia zar, M. Jafarpour [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. -P. 1117-1127.
10. Split-inteins for simultaneous, site-specific conjugation of quantum dots to multiple protein targets in vivo / A. Charalambous, I. Antoniades, N. Christodoulou [et al.] // J. Nanobiotechnology. - 2011. - Vol. 9. - P. 37.
11. Antimicrobial activity and the mechanism of silver nanoparticle thermosensi- tive gel / M. Chen, Z. Yang, H. Wu [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - P. 2873-2877.
12. Simultaneous, noninvasive, and transdermal extraction of urea and homocysteine by reverse iontophoresis / C. T. Ching, T. R. Chou, T. P. Sun [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - P. 417-423.
13. Nanoscale anionic macromolecules can inhibit cellular uptake of differentially oxidized LDL / E. Chnari, J. S. Nikitczuk, K. E. Uhrich [et al.] // Biomacromol-ecules. - 2006. - Vol. 7. - Р. 597-603.
14. Self-assembling nanostructures to deliver angiogenic factors to pancreatic islets / L. W. Chow, L. J. Wang, D. B. Kaufman [et al.] // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31, №24. - Р. 6154-6161.
15. Conserved fate and function of ferumoxides-labeled neural precursor cells in vitro and in vivo / M. E. Cohen, N. Muja, N. Fainstein [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2010. - Vol. 88, №5. - Р. 936-944.
16. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer / M. H. Cohen, J. Gootenberg, P. Keegan [et al.] // Oncologist. - 2007. - Vol. 12, №3. - P. 356-361.
17. FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) plus Carboplatin and Pa-clitaxel as first-line treatment of advanced/metastatic recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer / M. H. Cohen, J. Gootenberg, P. Keegan [et al.] // Oncologist. - 2007. - Vol. 12, №6. - P. 713-718.
18. Macrophage imaging in central nervous system and in carotid atherosclerotic plaque using ultrasmall superparamagnetic iron oxide in magnetic resonance imaging / C. Corot, K. G. Petry, R. Trivedi [et al.] // Invest. Radiol. - 2004. - Vol. 39, №10. - Р. 619-625.
19. Dhanikula R. S. Synthesis and evaluation of novel dendrimers with a hydrophilic interior nanocarriers for drug delivery / R. S. Dhanikula, P. Hildgen // Bioconjug. Chem. - 2006. - Vol. 17, №1. - Р. 29-41.
20. Farokhzoad O. C. Impact of nanotechnology on drug delivery / O. C. Farokhzoad, R. Langer // ACS Nano. - 2009. - Vol. 3, №1. - Р. 16-20.
21. Feng S. S. Nanomedicine for oral chemotherapy / S. S. Feng, L. Zhao, J. Tang // Nanomedicine (Lond). - 2011. - Vol. 6, №3. - Р. 407-410.
22. Ferrara N. Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-VEGF monoclonal antibody for cancer therapy / N. Ferrara, K. J. Hillan, W. Novotny // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 333, №2. - P. 328-335.
23. Novel MRI contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques / S. Flacke, S. Fischer, M. J. Scott [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 104, №11. - P. 1280-1285.
24. Recombinant HDL-like nanoparticles: a specific contrast agent for MRI of atherosclerotic plaques / J. C. Frias, K. J. Williams, E. A. Fisher [et al.] // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126, №50. - Р. 16316-16317.
25. Development of novel Zn2+ loaded nanoparticles designed for cell-type targeted drug release in CNS neurons: in vitro evidences / A. M. Grabrucker, C. C. Garner, T. M. Boeckers [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, №3. - Р. 17851.
26. Deposition of silver nanoparticles on titanium surface for antibacterial effect / L. Juan, Z. Zhimin, M. Anchun [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2010. -Vol. 5. - P. 261-267.
27. Kalani M. Optimizing supercritical antisolvent process parameters to minimize the particle size of paracetamol nanoencapsulated in L-polylactide / M. Kalani, R. Yunus, N. Abdullah // Int. J. Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - P. 1101-1105.
28. Kaminskas L. M. Dendrimer pharmacokinetics: the effect of size, structure and surface characteristics on ADME properties / L. M. Kaminskas, B. J. Boyd, C. J. Porter // Nanomedicine (Lond). - 2011. - Vol. 6, №6. - Р. 1063-1084.
29. Nanomedicine for the reduction of the thrombogenicity of stent coatings / V. C. Karagkiozaki, S. D. Logothetidis, S. N. Kassavetis [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - Vol. 5. - P. 239-248.
30. Influence of platinum nanoparticles orally administered to rats evaluated by systemic gene expression profiling / K. Katao, R. Honma, S. Kato [et al.] // Exp. Anim. - 2011. - Vol. 60, №1. - Р. 33-45.
31. Kempe H. Nanomedicine’s promising therapy: magnetic drug targeting / H. Kempe, S. A. Kates, M. Kempe // Expert. Rev. Med. Devices. - 2011. - Vol. 8, №3. - Р. 291-294.
32. Accumulation of ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide in human atherosclerotic plaques can be detected by in vivo magnetic resonance imaging /M.E. Kooi, V. C. Cappendijk, K. B. Cleutjens [et al.] // Circulation. - 2003. -Vol. 107, №19. - Р. 2453-2458.
33. Rationale for a nanomedicine approach to thrombolytic therapy / G. M. Lanza, J.N. Marsh, G. Hu [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 10. - P. 42-44.
34. Theragnostics for tumor and plaque angiogenesis with perfluorocarbon nanoemul-sions / G. M. Lanza, P. M. Winter, S. D. Caruthers [et al.] // Angiogenesis. -2010. - Vol. 13, №2. - P. 189-202.
35. Nanomedicine opportunities for cardiovascular disease with perfluorocarbon nanoparticles / G. M. Lanza, P. M. Winter, S. D. Caruthers [et al.] // Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1. - 321-329.
36. Microgel iron oxide nanoparticles for tracking human fetal mesenchymal stem cells through magnetic resonance imaging / E. S. Lee, J. Chan, B. Shuter [et al.] // Stem. Cells. - 2009. - Vol. 27, №8. - Р. 1921-1931.
37. Effect of Fe(3)O(4)-magnetic nanoparticles on acute exercise enhanced KCNQ(1) expression in mouse cardiac muscle / L. Liu, B. Chen, F. Teng [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - Vol. 5. - P. 109-116.
38. Mc Carthy J. R. The role of nanomedicine in the imaging and therapy of thrombosis / J. R. Mc Carthy, F. A. Jaffer // Nanomedicine (Lond). - 2011. - Vol. 6, №8. - Р. 1291-1293.
39. MR molecular imaging and fluorescence microscopy for identification of activated tumor endothelium using a bimodal lipidic nanoparticles / W. J. Mulder, G. J. Stri-jkers, J. W. Habets [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19, №14. - Р. 2008-2010.
40. Lipid-based nanoparticles for contrast-enhanced MRI and molecular imaging / W. J. Mulder, G. J. Strijkers, G. A. Van Tilborg [et al.] // NMR Biomed. - 2006. -Vol. 19, №1. - Р. 142-164.
41. Early in vivo assessment of angiostatic therapy efficacy by molecular MRI / W. J. Mulder, D. W. Van der Schaft, P. A. Hautvast [et al.] // FASEB J. - 2007. -Vol. 21, №2. - Р. 378-383.
42. Neelgund G. M. Deposition of silver nanoparticles on dendrimer functionalized multiwalled carbon nanotubes: synthesis, characterization and antimicrobial activity / G. M. Neelgund, A. Oki // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2011. - Vol. 11, №4. - P. 3621-3629.
43. Pautler M. Nanomedicine: promises and challenges for the future of public health / M. Pautler, S. Brenner // Int. J. Nanomedicine. - 2010. - Vol. 5. - P. 803-809.
44. Preparation and optimization of PMAA-chitosan-PEG nanoparticles for oral drug delivery / H. Pawar, D. Douroumis, J. S. Boateng [et al.] // Colloids Surf B Biointerfaces. - 2011. - Vol. 90. - P. 102-108.
45. Evaluation of magnetic micro- and nanoparticle toxicity to ocular tissues / H.B. Raju, Y. Hu, A. Vedula [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, №5. - Р. 17452.
46. Resnik D. B. Ethical issues in clinical trials involving nanomedicine / D. B. Resnik, S. S. Tinkle // Contemp. Clin. Trials. - 2007. - Vol. 28, №4. - Р. 433-441.
47. MR angiography with a new rapid-clearance blood pool agent: Initial experience in rabbits / S. G. Ruehm, H. Christina, X. Violas [et al.] // Magn. Reson. Med. - 2002. - Vol. 48, №5. - Р. 844-851.
48. Saven J. G. Computational protein design: Advances in the design and redesign of biomolecular nanostructures / J. G. Saven // Curr. Opin. Colloid. Interface Sci. - 2010. - Vol. 15, № 1-2. - P. 13-17.
49. Molecular MR imaging of melanoma angiogenesis with alphanubeta3-targeted paramagnetic nanoparticles / A. H. Schmieder, P. M. Winter, S. D. Caruthers [et al.] // Magn. Reson. Med. - 2005. - Vol. 53, № 3. - P. 621-627.
50. Cell entry of one-dimensional nanomaterials occurs by tip recognition and rotation / X. Shi, A. Von dem Bussche, R. H. Hurt [et al.] // Nat. Nanotechnol. - 2011. - Vol. 6, № 11. - Р. 714-719.
51. Characterization of antiplatelet properties of silver nanoparticles / S. Shrivastava, T. Bera, S. K. Singh [et al.] // Am. Chem. Soc.-2009.-Vol. 3, №6.-Р. 1357-1364.
52. Detection of tumor angiogenesis in vivo by alphaVbeta3-targeted magnetic resonance imaging / D. A. Sipkins, D. A. Cheresh, M. R. Kazemi [et al.] // Nat. Med. - 1998. - Vol. 4, № 5. - Р. 623-626.
53. Sung H. W. Nanomedicine for diabetes treatment / H. W. Sung, K. Sonaje, S. S. Feng // Nanomedicine (Lond). - 2011. - Vol. 6, № 8. - Р. 1297-1300.
54. Thermal conductivity and thermal boundary resistance of nanostructures / K.Termentzidis, J. Parasuraman, C. A. Da Cruz [et al.] // Nanoscale Res. Lett. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 288.
55. Clinical applications of perfluorocarbon nanoparticles for molecular imaging and targeted therapeutics / T. D. Tran, S. D. Caruthers, M. Hughes [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2007. - Vol. 2, №4. - Р. 515-526.
56. Determination of the volume-specific surface area by using transmission electron tomography for characterization and definition of nanomaterials / E. A. Van Doren, P. J. De Temmerman, M. A. Francisco [et al.] // J. Nanobiotechnology. - 2011. - Vol. 9. - P. 17.
57. Vélez J. M. The eminent need for an academic program in universities to teach Nanomedicine / J. M. Vélez, J. J. Vélez // Int. J. Nanomedicine.-2011.- Vol. 6. - P. 1733-1738.
58. Controlled texturing modifies the surface topography and plasmonic properties of Au nanoshells / H. Wang, G. P. Goodrich, F. Tam [et al.] // J. Phys. Chem. B. - 2005. - Vol. 109, № 22. - Р. 11083-11087.
59. Detection of targeted perfluorocarbon nanoparticle binding using 19F diffusion weighted MR spectroscopy / E. A. Waters, J. Chen, X. Yang [et al.] // Magn. Reson. Med. - 2008. - Vol. 60, № 5. - Р. 1232-1236.
60. Molecular imaging of angiogenesis in nascent Vx-2 rabbit tumors using a novel alpha(nu)beta3-targeted nanoparticle and 1.5 tesla magnetic resonance imaging / P. M. Winter, S. D. Caruthers, A. Kassner [et al.] // Cancer Res. - 2003. -Vol. 63, № 18. - Р. 5838-5843.
61. Neurotoxicity of silica nanoparticles: brain localization and dopaminergic neurons damage pathways / J. Wu, C. Wang, J. Sun [et al.] // ACS Nano. - 2011. -Vol. 5, № 6. - Р. 4476-4489.