Иммунокоррекция

Иммунопрофилактика, иммунотерапия и иммунореабилитация осуществляются с помощью иммунобиологических препаратов и немедикаментозных методов воздействия, оказывающих влияние на функцию иммунной системы. Результатом применения этих методов является формирование специфического иммунитета (вакцинация), модуляция активности иммунной системы, которая может выражаться в усилении (иммуностимуляция) либо подавлении активности отдельных звеньев иммунитета (иммуносупрессия). При восстановлении функции иммунной системы в случае исходного ее нарушения можно говорить об иммунореабилитации.

• Виды воздействия на иммунитет
• Иммунокоррекция: механизм
• Немедикаментозные методы
• Иммуномодуляторы
• Современные подходы к иммунотерапии

Виды воздействия на иммунитет

Любое воздействие может быть специфическим или неспецифическим, активным или пассивным, с использованием иммунобиологических препаратов (вакцин, специфических антител), иммуномодуляторов (экзогенных или эндогенных) либо немедикаментозных методов (плазмаферез, гемосорбция и т.д.).

Целью любого воздействия на систему иммунитета является направленное изменение его исходного состояния, т. е. иммунокоррекция, которая проводится на протяжении всей жизни и часто является единственным или ведущим способом предупреждения и лечения многих болезней. События, разворачивающиеся в системе иммунитета при различных заболеваниях, существенно различаются, что определяет различия в тактике иммунокоррекции этих заболеваний, основанной на направленной регуляции измененных иммунных реакций.

Иммунокоррекция: механизм

Успехи в изучении функционирования иммунного синапса способствуют прогрессу в создании иммуномодуляторов нового поколения и их применению в современных схемах иммунотерапии. Наиболее разработанными являются методы иммунокоррекции при инфекционных воспалительных заболеваниях, при которых наблюдается комбинированный дисбаланс иммунных реакций с активацией одних и угнетением других звеньев иммунной системы уже на ранних этапах воспалительного процесса. Развитию методов иммунокоррекции способствовала также недостаточная эффективность современных химиотерапевтических препаратов, многие из которых обладают побочными эффектами, приводящими к возникновению разнообразных иммунопатологических нарушений.

Активация воспалительного каскада с расширением зоны альтернативных изменений в пораженных тканях, нарушение баланса между процессами активации и ингибиции, а также нарушение основных биохимических механизмов защиты обусловливают повышенный риск генерализации или хронизации воспалительного процесса. Эти изменения происходят как на уровне организма (снижение степени стресс-лимитирующих систем, прежде всего глюкокортикоидов и минералокортикоидов), так и на уровне клетки (преобладание прооксидантных систем с увеличением показателя свободнорадикального окисления мембранных фосфолипидов).

В условиях окислительного стресса, вызванного несбалансированным увеличением продукции активных форм кислорода и недостаточностью системы их инактивации, данный процесс приобретает патологический характер и требует назначения сочетанной иммунотерапии, обладающей детоксицирующими и антиоксидантными эффектами.

Эпидемиологические исследования показывают, что в основе хронического воспалительного процесса лежит не только генетическая предрасположенность организма, но и неадекватная терапия с недооценкой агрессивности патогенного фактора и переоценкой возможностей защитных сил организма. Отсутствие эффективной иммунной защиты приводит к персистенции микроорганизмов и развитию хронического воспаления.

Эффекторные клетки посредством протеаз и активных форм кислорода вызывают дальнейшее повреждение тканей организма, в т. ч. и иммунокомпетентных клеток. Эти изменения поддерживают инфекционный процесс, который проявляется частыми обострениями, и приводят к развитию хронических, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов, вызываемых оппортунистическими и условно-патогенными микроорганизмами, резистентными к традиционной терапии.

В результате системных исследований была доказана терапевтическая эффективность бактериальных лизатов, мембранных фракций и синтетических аналогов компонентов бактерий (мурамилпептидов), регуляторных пептидов тимуса и костного мозга, синтетических препаратов (производных аминофтал-гидрозида, полиэтиленпиперазина).

Немедикаментозные методы

Получены также убедительные данные по ряду немедикаментозных методов иммунотерапии, обладающих главным образом антиоксидантным и детоксицирующим эффектами. В настоящее время окончательно победили представления, согласно которым без адекватной иммунокоррекции невозможно достичь успеха как в профилактике, так и в лечении и реабилитации при воспалительных заболеваниях. Наиболее убедительны данные по воспалительным заболеваниям органов дыхания, при которых задача восстановления эффективной работы иммунной системы решена на всех этапах ведения больных — от профилактики до реабилитации.

Вакцины оказались эффективными на этапах терапии и реабилитации, а синтетические иммуномодуляторы успешно используются для профилактики. Также доказана эффективность комбинированной иммунокоррекции с использованием иммуномодуляторов с различным механизмом действия, например индукторов интерферонов и регуляторных пептидов, а также иммуномодуляторов, способных к индукции как специфического (вакцинирующее действие) иммунитета, так и стимуляции неспецифической резистентности. При назначении иммуномодуляторов следует руководствоваться данными клинического обследования больных, объективно оценивая возможные последствия действия иммунотерапии. Очевидное преимущество безопасных препаратов, применяемых местно с учетом этиологии и локализации инфекций, не исключает использования противовоспалительных и антиоксидантных препаратов других групп.

Если все же врач принимает решение о проведении антимикробной терапии, то во избежание ятрогенной иммунопатологии необходима иммунотерапия. Проведение такой терапии должно быть принято на самых ранних этапах лечения, что не исключает ее использования и на этапе реабилитации.

Иммуномодуляторы

Применение иммуномодуляторов целесообразно на фоне иммунологического мониторинга, который следует осуществлять независимо от наличия или отсутствия исходных изменений в иммунной системе. Основанием для применения иммуномодуляторов является клиническая картина заболевания, т. е. можно назначать и при неизмененных показателях иммунного статуса, если имеются данные о наличии вторичной иммунной недостаточности, проявляются повышенной инфекционной заболеваемостью.

Клинический приоритет при назначении иммуномодуляторов обусловлен не только значительной вариабельностью показателей стандартного иммунологического обследования, трудностью их интерпретации, но и необходимостью строго индивидуального подхода к рассмотрению результатов исследования. Под влиянием иммунотерапии происходит качественное изменение состояния больного — сокращается число эпизодов обострения, их длительность и выраженность, количество применяемых антибактериальных и иных химиотерапевтических средств, изменяется отношение больного к своей болезни и улучшается качество жизни.

Современные подходы к иммунотерапии

В последние годы наметились новые подходы к иммунотерапии заболеваний. Первый из них связан с углубленными исследованиями в молекулярно-биологических механизмах развития иммунных нарушений и постепенным формированием учения об иммуноопосредованных заболеваниях. Второй подход использует новые данные о механизмах врожденного иммунитета.

Направленная иммунотерапия до недавнего времени оставалась лишь названием и не имела под собой строгой доказательной базы. Использование новых терапевтических подходов, основанных на понимании конкретных механизмов развития иммунооопосредованных заболеваний, привело к значительному прогрессу этого направления иммунокоррекции.

Обнаружено, что в основе патогенеза ряда заболеваний, имеющих разные клинические проявления, лежат одни и те же иммунологические механизмы, которые характеризуются изменением регуляции иммунитета, хроническим воспалением и повреждением тканей. Первоначально они казались несвязанными между собой, так как они поражают различные органы.

Однако успехи в изучении механизмов развития нарушений иммунитета позволили выявлять изменения как на уровне отдельных этапов активации Т-лимфоцитов, так и на уровне регуляции экспрессии цитокинов, особенности которых могут являться отличительным признаком различных форм иммунопатологии. Раскрытие конкретных механизмов развития отдельных форм таких заболеваний кардинально изменяют всю стратегию иммунотерапии, позволяют использовать данные об эффективности иммуномодуляторов, полученные при одних заболеваниях для других патологий, сходных по механизмам развития иммунных нарушений. К числу ярких примеров такого подхода можно отнести использование олигонуклеотидов, моноклональных антител и рекомбинантных протеинов. Моноклональные антитела составляют основу лечения различных форм иммунопатологии: аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Общим для многих форм иммуноопосредованных заболеваний является применение терапии, направленной на подавление выраженности воспалительных реакций. В клинической практике такой подход осуществлялся при назначении глюкокортикоидных гормонов. В настоящее время, с получением возможности исследования цитокинового статуса он постоянно расширяется; в клинике и на экспериментальных моделях получены убедительные данные по применению антагонистов ФНО и рецептора к ИЛ-1.

Другой подход основан на использовании наших представлений о рецепторах врожденного иммунитета. Оказалось, что иммуномодуляторы микробного происхождения различной степени очистки воспринимаются практически одними и теми же рецепторами на клетках врожденного иммунитета, после чего возрастает активность этих клеток и усиливается продукция цитокинов. В ближайшее время будут запущены новые иммуномодуляторы, которые содержат минимальные биологические фрагменты в виде олигонуклеотидов. Однако процесс клинических исследований достаточно длительный, поэтому сохраняет свою актуальность изучение механизмов действия мурамилпептидов.

Нами было высказано предположение, что снижение способности лимфоцитов к репарации ДНК и, особенно, накопление повреждений в ДНК лимфоцитов периферической крови человека при заболеваниях является одним из неизвестных ранее механизмов нарушения функций иммунокомпетентных клеток, приводящих к формированию ВИН у человека.

Появление повреждений в ДНК может свидетельствовать о накоплении в периферической крови клеток в состоянии апоптоза. Поэтому были проведены специальные исследования связи повреждений ДНК в клетках периферической крови с уровнем апоптотических клеток.

Полученные результаты позволили заключить, что регистрируемое по увеличению скорости щелочной денатурации накопление повреждений ДНК в значительной мере определяется не столько появлением в периферическом русле клеток в состоянии апоптоза, сколько клетками коммитированными к апоптозу, находящимися на самых ранних этапах этого процесса.

Таким образом, было обнаружено не только снижение способности лимфоцитов периферической крови к репарации ДНК, но и появление повреждений ДНК лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови. Тяжесть изменения показателей клеточного иммунитета у больных коррелировала со степенью повреждения ДНК лимфоцитов. В индукции повреждений ДНК лимфоцитов и гранулоцитов важная роль может принадлежать как активным метаболитам кислорода, генерируемым гранулоцитами и моноцитами при взаимодействии с антигенами, так и цитотоксическим лимфоцитам и специфическим цитотоксическим факторам. Обнаружена корреляция степени повреждения ДНК лимфоцитов периферической крови с количеством лимфоцитов и гранулоцитов в состоянии апоптоза и/или коммитированных к апоптозу, что свидетельствует о появлении в периферическом русле погибающих, а значит, функционально неполноценных клеток. Следовательно, можно считать, что в такой период у больного наблюдается скрытая лимфо- и/или лейкопения, что безусловно будет приводить к недостаточности иммунологических функции независимо от фенотипической структуры иммунограммы.

На основе полученных результатов раскрываются новые возможности к использованию методов иммунокоррекции с учетом патогенеза конкретного заболевания. За основу были взяты представления о взаимосвязи процессов иммунной и воспалительной реакции организма. Обе эти системы направлены на поддержание постоянства внутренней среды организма путем уничтожения генетически чужеродных эукариотических клеток, микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности. Они развиваются и протекают на различных уровнях, начиная с молекулярного и заканчивая целостным организмом человека.

На молекулярном уровне непосредственная связь воспалительной и иммунной реакции определяется наличием у них общих медиаторов иммунитета и воспаления, таких как многочисленное семейство цитокинов, активные компоненты комплемента и метаболитов кислорода, эйкозаноиды и другие регуляторные макромолекулы.

С этих позиций возникновение вторичных иммунодефицитов можно рассматривать как результат повреждения иммунной системы организма при воспалительной реакции.

Важнейшее место в молекулярном механизме осуществления повреждения лимфоцитов и развития вторичных иммунодефицитов принадлежит свободнорадикальным метаболитам кислорода.

Широкое разнообразие препаратов, обладающих иммуномодулирующей активностью предполагает наличие у них общего механизма фармакологического действия, вызывающего достижение данного эффекта. Таким универсальным механизмом реализации эффекта может являться инактивация эндогенных повреждающих агентов, например, свободнорадикальных соединений.

Устранение токсического поражения лимфоидной ткани обеспечит возможность развитие супрессированных клонов иммунокомпетентных клеток организма. В этом случае получает свое объяснение эффективность иммунореабилитационных мероприятий, включающих все виды лечебно-восстановительных процедур направленных на детоксикацию организма.

Восстановление иммунных нарушений при медицинской реабилитации больных наблюдают не только при использовании медикаментозного, но также и хирургического, санаторно-куротного лечения, трудо- и физиотерапии. Все эти факты свидетельствуют о наличии общего механизма достижения эффекта иммунокоррекции, основанного на устранении токсического действия на клетки иммунной системы, в котором важнейшую роль играют свободнорадикальные метаболиты кислорода. Такой подход к оценке полученных данных открывает возможность существенно расширить современные представления о патогенезе вторичных иммунодефицитов и изучить их характер вне зависимости от рассматриваемой иммунопатологии, что является важным в определении возможного направления патогенетической терапии.

Следует подчеркнуть, что характер действия иммуномодулятора имеет принципиальное значение при планировании тактики его применения. При профилактическом применении, когда возникает необходимость снять анергию иммунной системы, выйти из состояния вторичного иммунодефицита, но при этом у больного других клинических симптомов (инфекции, ракового роста) нет, иммуномодуляторы этой группы могут использоваться без каких-либо ограничений. В разгаре патологического процесса их, конечно, также можно использовать, но в этой ситуации преимущество имеют препараты заместительного характера действия, когда медиаторы активации прямо доставляются клеткам-мишеням и их индукции не требуется. Следует помнить, что, практически, все патогены антигенны и несут структуры, активирующие иммунную систему хозяина.

Патология развивается если иммунокомпетентные клетки не способны реагировать на активирующий сигнал. Сигнал в должной мере не воспринимается иммунными эффекторами, находящимися в состоянии анергии. В этой ситуации активация препаратами заместительного характера действия имеет преимущества.

Актуальность проблемы иммунокорригирующей терапии инфекционной патологии обуславливается бурным ростом числа возбудителей (главным образом, грамотрицательных бактерий), обладающих множественной резистентностью к антибактериальным средствам, а также усилением агрессивности условнопатогенной флоры. Даже при отсутствии явных изменений в иммунном статусе этиотропное лечение не всегда оказывается эффективным.