Механизмы противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов

Гормоны коры надпочечников — кортикостероиды — давно нашли применение в лечении им-мунозависимой патологии: острого и хронического криза отторжения пересаженных органов, аутоиммунных и аллергических заболеваний. В последнее десятилетие появление на фармакологическом рынке топических кортикостероидов (прежде всего, ингаляционных) революционизировало подходы в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита.

За эти же годы появилось огромное количество новых фундаментальных данных, которые углубили понимание молекулярных механизмов, с помощью которых кортикостероиды, в частности гликокортикоиды подавляют развитие иммунозависимого воспаления. Рассмотрение некоторых механизмов противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов начнем с рецепторов к глюкокортикоидам.

РЕЦЕПТОРЫ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ

Известно, что кортикостероиды пассивно проникают через клеточную мембрану и связываются с глюкокортикоидным рецептором, который находится в цитоплазме клетки. В настоящее время открыт только один класс глюкокортикоидных рецепторов, встречающийся в клетках различных тканей.

Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов имеется на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных клетках бронхиальных сосудов.

Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию.

 Та часть молекулы глюкокортикоидного рецептора, которая связывается с гормоном, находится в С-концевом участке. В средней части глюкокортикоидного рецептора имеются два пальцевидных отростка, роль которых состоит в связывании с ядерной ДНК клетки-мишени. Каждый из этих отростков сформирован молекулой Zn, связанной с четырьмя цистеиновыми остатками, получивших образное название “цинковые пальцы”.

 Функция N-концевой части молекулы глюкокортикоидного рецептора сводится к связыванию с факторами транскрипции и активации генов после встраивания комплекса рецептор — гормон в ядерную

ДНК. Активация генов приводит к реализации клеткой специфических кортикостероидных эффектов.

Таким образом, у глюкокортикоидного рецептора можно выделить три основные функции:

•  Связывание гормона;
• Связывание с определенными участками ДНК (фиксация);
•  Активация генов.

Неактивированый глюкокортикоидный рецептор (не связанный с гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 KD (hsp90), белка под названием иммунофиллин и нескольких белков, обладающих ингиби-торным влиянием на глюкокортикоидный рецептор.

Молекула hsp90 действует как молекулярный шаперон — не позволяет рецептору проникнуть в ядро клетки, не связавшись прежде с гормоном (шаперон — в старину пожилая дама или кавалер, сопровождающие и поддерживающие молодую девушку на светском балу). При связывании гормона с рецептором происходит диссоциация молекулы hsp90, после чего активированный комплекс рецептор — гормон может проникнуть в ядро и связаться с ДНК.

Таким образом, глюкокортикоиды реализуют свое действие на соответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их. Последние прямым или непрямым способом регулируют транскрипцию определенных генов. Установлено, что, обладая способностью к транслокации (передвижению) в ядре, активированный комплекс гормон-рецептор “держит” под своим прямым контролем от 10 до 100 генов на клетку, либо индуцируя “работу” гена, либо подавляя (репрессируя) ее.

Активированный комплекс гормон — рецептор может связываться с другими транскрипционными факторами, находящимися в цитоплазме, и “включать” так называемый негеномный противовоспалительный эффект.

Одним из таких цитоплазматических факторов транскрипции является нуклеарный фактор каппа-В.

Этот NF-kB активируется очень многими провоспалительными сигналами, такими как про-воспалительные цитокины, активаторы протеинкиназы С, вирусы, оксиданты. В настоящее время считается, что NF-kB играет важнейшую роль в развитии хронического воспаления, в том числе при бронхиальной астме.

После активации NF-kB индуцирует “работу” самых различных генов, включая гены про-воспалительных цитокинов, хемокинов, воспалительных ферментов, адгезивных молекул и воспалительных рецепторов. Активированный комплекс глюкокортикоидный рецептор-гормон, связываясь с NF-kB, не позволяет ему фиксироваться в ядерной ДНК, что подавляет развитие различных аспектов воспаления (негеномный эффект глюкокортикоидов).

Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен двумя механизмами:

•   Усилением транскрипции противовоспалительных генов;
•  Подавлением транскрипции провоспалительных генов.

УСИЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ГЕНОВ

I. Усиление синтеза противовоспалительных белков. Кортикостероиды подавляют воспаление, усиливая синтез антивоспалительных белков. К ним относятся:

•   Липокортин-1, который подавляет активность фосфолипазы А2 и, следовательно, снижает продукцию липидных медиаторов воспаления;
•    Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (secretory leukocyte protease inhibitor — SLPI), который обладает антипротеазной активностью и способен подавлять активность таких ферментов, как триптаза;
•   Ингибитор kB (IkB), который способен связываться с NF-kB и подавлять его функцию;
•   Интерлейкин-10 — супрессивный цитокин, роль которого в подавлении иммунного воспаления хорошо известна;
•   Антагонист рецептора ИЛ-1 (ИЛ-1 Ra), который, связывая ИЛ-1, уменьшает провоспа-лительный потенциал последнего;
•  Нейтральные эндопептидазы — ферменты, принимающие участие в разрушении бронхо-констрикторов и воспалительных белков, например, брадикинина и тахикинина.

II. Усиление экспрессии бета2-адренорецепторов.

Кортикостероиды в два раза усиливают экспрессию бета2-адре-норецепторов на всех типах клеток, включая эпителиальные и гладкомышечные клетки дыхательных путей. Это повышает чувствительность клеток к эндогенным и лекарственным бетаагонистам, что объясняет один из важных механизмов терапевтического действия кортикостероидов.

ПОДАВЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ГЕНОВ

I. Подавление продукции провоспалительных цитокинов. Кортикостероиды подавляют продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе нескольких хемокинов, принимающих участие в развитии иммунного (аллергического) воспаления. К ним относятся:

•    Интерлейкин-1 (ИЛ-1);
•    Опухоль-некротизирующий фактор альфа (ОНФ-альфа);
•    Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ);
•    ИЛ-2 (подавляется за счет предварительного связывания с АР-1);
•    ИЛ-3;
•    ИЛ-4;
•    ИЛ-5;
•    ИЛ-6;
•    ИЛ-11;
•    ИЛ-8 (подавляется за счет предварительного связывания NF-kB);
•    RANTES (подавляется за счет предварительного связывания NF-kB);
•    МСР-1;
•    МСР-3;
•    Эотаксин.

Есть только один противовоспалительный цитокин, секреция которого усиливается под влиянием глюкокортикоидов (в том числе, под влиянием ингаляционных глюкокортикоидов в дыхательных путях). Это ИЛ-12, который усиливает функцию Т-хелперов 1-го типа, продукцию ими гамма-интерферона и, как следствие, подавление активности Т-хелперов 2-го типа.

II. Ингибирование воспалительных ферментов. Под влиянием кортикостероидов ингибиру-ются следующие воспалительные ферменты.

1.         Оксид азота (N0). Известно, что N0 синтезируется в клетках под влиянием синтазы N0.

Образующийся N0 оказывает выраженное провоспалительное действие; увеличивается

тканевой кровоток, экссудация плазмы, усиливается пролиферация Т-хелперов 2-го типа,

увеличивается хемотаксис эозинофилов. Глюкокортикоиды тормозят индукцию синтазы

N0 и тем самым снижают количество N0.

2.         Индуци6ельная циклоксигеназа-2.

3.         Фосфолипаза А2.

4.         Эндотелии-1.

III.Влияние на клеточные рецепторы. Кортикостероиды подавляют экспрессию рецептора NR, который, связываясь с субстанцией Р, реализует воспалительный эффект последней.

 Кортикостероиды усиливают продукцию растворимой формы рецептора к ИЛ-1 (так называемый рецептор II типа— ИЛ-lrII). Связываясь с ИЛ-1, этот рецептор снижает провоспалитель-ный потенциал последнего.

IV.Выживаемость клеток. Стероиды существенно снижают продолжительность жизни таких клеток, как эозинофилы. Это связано с подавлением под влиянием стероидов продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ, что приводит к гибели эозинофилов по механизмам апоптоза.

Кроме того, кортикостероиды усиливают продукцию специфических эндонуклеаз, которые также участвуют в разрушении эозинофилов и тканевых базофилов, в частности, в дыхательных путях.

V. Подавление экспрессии молекул адгезии. Под влиянием кортикостероидов подавляется экспрессия на эпителиальных клетках и моноцитах таких молекул адгезии как ICAM-1 (межклеточная адгезивная молекула-1) и Е-селектин. Поскольку известно, что адгезивные молекулы играют главную роль в миграции клеток воспаления в места воспаления, становится очевидной важность подавления экспрессии молекул адгезии в механизмах противовоспалительного эффекта кортикостероидов.

ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ФУНКЦИЮ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ

Под влиянием кортикостероидов количество эозинофилов в дыхательных путях уменьшается. Это связано с уменьшением продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Кроме того, корти-костероиды уменьшают продукцию эозинофилов в костном мозге. Кортикостероиды обладают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов из эозинофилов (в меньшей степени реактивных вариантов кислорода и основного белка).

Т-лимфоциты. Одной из важнейших мишеней для кортикостероидов являются Т-лимфоциты. Под влиянием этих гормонов очень эффективно подавляется активация Т-лимфоцитов и их способность продуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспаления. Прежде всего, это касается подавления продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в большей степени, чем гамма-интерферона, т. е. под влиянием кортикостероидов в большей степени страдает функция Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа.

Тканевые базофилы (тучные клетки). Кортикостероиды не обладают прямым ингибирую-щим эффектом на высвобождение медиаторов из тканевых базофилов легких. Однако при длительном приеме ингаляционных кортикостероидов количество тканевых базофилов в слизистой оболочке дыхательных путей достоверно уменьшается.

Предполагают, что это связано с подавлением продукции ИЛ-4 и ИЛ-3.

Макрофаги. Кортикостероиды подавляют высвобождение цитокинов из альвеолярных макрофагов, в частности, ИЛ-1.

Вместе с тем, продукция ИЛ-10 возрастает.

Дендритные клетки. Известно, что дендритные клетки, локализующиеся в эпителии дыхательных путей, являются чрезвычайно активными антигенпредставляющими клетками. Они поглощают аллерген, процессируют его до пептидов, и презентируют пептид с помощью молекул гистосовместимости класса II для распознавания Т-лимфоцитам. Топические стероиды достоверно уменьшают количество дендритных клеток в слизистой оболочке не только бронхов, но и полости носа.

Для ингаляционных кортикостероидов мишенями являются не только клетки воспаления, но и структурные клетки.

Эпителиальные клетки. Эпителиоциты являются важным источником воспалительных медиаторов в дыхательных путях при бронхиальной астме, которые могут поддерживать и усиливать процесс воспаления. Кортикостероиды подавляют продукцию эпителиальными клетками таких важных хемоаттрактантов, как ИЛ-8, RANTES, эотаксин, MIP-1.ГМ-КСФ.

Известно, что в выдыхаемом больным бронхиальной астмой воздухе повышено содержание N0. Это связано с тем, что в эпителиальных клетках дыхательных путей усилена функция инду-цибельной NO-синтазы. Под влиянием ингаляционных кортикостероидов подавляется активность NO-синтазы и снижается количество N0.

Кроме того, под влиянием кортикостероидов снижается продукция других воспалительных белков в эпителиальных клетках, включая индуцибельную циклоксигеназу— 2 (СОХ-2), фосфо-липазу А2 (ФЛА2), эндотелии-1, а также экспрессия молекул адгезии ICAM-1.

Таким образом, эпителиальные клетки дыхательных путей являются важнейшей мишенью для ингаляционных кортикостероидов, через которые в большой мере реализуется противовоспалительный потенциал последних.

Клетки эндотелия. Стероиды подавляют микрососудистую проницаемость на уровне посткапиллярных венул эпителиальных клеток. Предполагается, что это связано с синтезом под влиянием стероидов белка, получившего название вазокортина.

Кроме того, снижается экспрессия молекул адгезии ICAM-1.

Гладкомышечные клетки дыхательных путей. Под влиянием ингаляционных кортикостеро-идов усиливается экспрессия бета2-адрено-рецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей, что соответственно, приводит к снижению потребности в использовании агонистов этих рецепторов и является хорошо известным результатом ингаляционного применения кор-тикостероидов. Этот эффект сопровождается повышением пиковой скорости выдоха и удерживается продолжительное время.

Слизистые железы. Под влиянием ингаляционных кортикостероидов подавляется секреция слизи из слизистых желез дыхательных путей. Считают, что это не прямой эффект кортико-стероидов, а результат действия последних на снижение воспалительных медиаторов, которые стимулируют секрецию слизи.

ТКАНЕВАЯ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ

Поскольку кортикостероиды подавляют выраженность аллергического воспаления, то они эффективны в угнетении не только аллергенспецифической, но и неспецифической тканевой (бронхиальной, в частности) гиперреактивности. Такое угнетение гиперреактивности наступает через несколько недель после начала использования топических кортикостероидов и проявляется в снижении чувствительности к ингаляции гистамина, метахолина, брадикинина, адено-зина, двуокиси серы, раздражающих дымов, холодного воздуха.

Перечисленные выше эффекты ингаляционных кортикостероидов являются серьезным обоснованием их топического применения в комбинации с агонистами бета2-адренорецепторов при бронхиальной астме. Глюкокортикоиды являются на сегодня наиболее эффективными проти-воастматическими фармакологическими средствами. Их клиническое действие выражается в угнетении ранней (при достаточно продолжительном использовании), и поздней фазы аллергического ответа, в улучшении показателей функции внешнего дыхания, в снижении потребности в бета2-агонистах, в торможении неспецифической бронхиальной гиперреактивности, в уменьшении частоты обострений заболевания и в предотвращении (в некоторой степени) необратимых изменений в бронхах и легких.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ СНИЖЕНИЯ ИХ СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ

 Фармакокинетика топического (ингаляционного) кортикостероида определяется соотношением доли препарата, воздействующей на воздухоносные пути, и той, которая оказывает системное действие. Поэтому наилучшими свойствами обладают ингаляционные глюкокортикоиды, которые имеют сильное местное действие, низкую системную биодоступность заглатываемой части препарата, быстрый метаболизм и клиренс поступающего в систему кровообращения стероида. На рис. 71 изображена схема этапов фармакокинетики ингаляционных стероидов.

 Как видно из рисунка, большая часть ингалируемого препарата (80—90%) оседает в полости рта и гортани, а затем заглатывается и после прохождения через печень поступает в систему кровообращения. Именно доля заглатываемого препарата может быть значительно уменьшена использованием “Спейсеров”, дозированных “Инхалеров”, полосканием полости рта.

Метаболизм препарата при первичном его прохождении через печень— важнейший фактор снижения системного действия кортикостероида.

Около 10% ингалируемого кортикостероида поступает в дыхательные пути, откуда он также может проникнуть в систему кровообращения (не подвергаясь метаболизму в печени). По мере уменьшения доли вещества, абсорбируемого через желудочно-кишечный тракт, большее значение в оказании системного воздействия приобретает доля препарата, поступающая в общий кровоток из легочной ткани.

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ГЛЮКОКОРТИКОИДАМ

Известно, что некоторая часть популяции резистентна к противовоспалительному действию кортикостероидов даже при введении их в больших дозах. Это установлено при различных им-мунозависимых заболеваниях, в том числе при бронхиальной астме. В настоящее время выделяют первичную и вторичную резистентность к воздействию кортикостероидов.

ПЕРВИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Семейная глюкокортикостероидная резистентность. Характеризуется высоким уровнем кортизола без признаков синдрома Кушинга, высоким уровнем кортикотропина (АКГ), артериальной гипертензией с гипокалиемией, избытком андрогенов. У таких больных обнаружено снижение аффинитета глюкокортикоидных рецепторов к кортизолу, снижение количества глюко-кортикоидных рецепторов, повышение их термолабильности, снижение способности комплекса рецептор — гормон связываться с ДНК.

Резистентность к противовоспалительному действию кортикостероидов. При этом виде резистентности отсутствуют признаки, описанные выше. Возможными причинами этого вида резистентности могут быть:

1. Нарушение фармакокинетики кортикостероидов, что может быть связано с повышением их метаболизма, например, под влиянием ферментов р-450;
2. Нарушение ответа клеток периферической крови на воздействие гликокортикостероидов. При этом не подавляется:

•      экспрессия рецептора к комплементу на мононуклеарных клетках;
•      активационные   молекулы,  например,  молекулы  HLA   класса  II;   пролиферация

Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2, гамма-интерферон и др.;

3.    Нарушение функции глюкокортикоидных рецепторов, в частности, способности их связываться со специальными структурами в ДНК (глюкокортикоид-распознающими сайтами), что приводит к нарушению последующего этапа активации генов;

4.  Взаимодействие между глюкокортикоидными рецепторами и транскрипционными факторами.

Уже упоминалось, что помимо геномного эффекта кортикостероидов, который реализуется после связывания активированного комплекса рецептор-гормон с ДНК, выделяют также и негеномный эффект. Он обусловлен связыванием комплекса рецептор — гормон с транскрипционными факторами, находящимися в цитоплазме клетки. Одним из них является NR-kB. Транскрипционные факторы, приняв сигнал от различных индукторов (см. рис. 46), способны активировать гены, приводя к продукции большого количества провоспалительных веществ. Другим известным цитоплазматическим транскрипционным фактором, кроме NR-kB, является АР-1-активатор белка 1, активирующийся под влиянием различных воздействий (например ОНФ-альфа). После активации транскрипционный фактор АР-1 способен связываться с ДНК клетки и активировать ген коллагеназы. В свою очередь, коллагеназа способствует ускорению продукции коллагена, что может закончиться развитием склероза больного органа.

Активированный комплекс рецептор — гормон связываясь с АР-1. блокирует его и таким образом предотвращает последующее связывание АР-1 с ДНК и транскрипцию гена коллагеназы. Установлено, что при этом виде кортикоидной резистентности может быть нарушена способность комплекса рецептор — гормон связываться с АР-1.

 ВТОРИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Вторичная стероидная резистентность может быть обусловлена несколькими механизмами, которые связаны либо с активностью самого заболевания, либо с воздействием терапии.

1. Снижение количества глюкокортикоидных рецепторов под влиянием введения глюко-кортикоидных гормонов.
2. Влияние цитокинов. Установлено повышение резистентности к кортикостероидам под влиянием таких цитокинов, как ИЛ-2 и ИЛ-4. Это связано со снижением аффинитета глюкокортикоидных рецепторов (снижением их способности связываться с гормоном).
3. Влияние β2-агонистов. Установлено, что высокие дозы ингаляционных β2-агонистов снижают противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов за счет развития резистентности к действию последних. При снижении дозы Р2-агонистов отвечае-мость на глюкокортикоиды восстанавливается.
4. Резистентность к стероидам у женщин с предменструальной астмой. Известно, что у некоторых женщин в предменструальном периоде усиливаются симптомы бронхиальной астмы, причем это сопровождается снижением эффекта кортикостероидных гормонов, даже при введении их в высоких дозах. Вместе с тем, сохраняется ответ на прогестерон. Считается, что в этом случае имеет место определенная конкуренция между гликокортикоидами и женскими половыми гормонами (прогестероном и эстрогеном) за счет связывания с глюгококортико-стероидными рецепторами, поскольку последние структурно весьма сходны с рецепторами к женским половым гормонам.
5. Влияние вирусной инфекции. Пола гают, что стероидна я резистентность может быть следствием вирусной инфекции, поскольку последние, как известно, являются активаторами транскрипционных факторов. Активированные вирусной инфекцией транскрипционные факторы способны избегать блокирующего действия кортикостероидов.

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТАКТИКЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

Изначально ингаляционные кортикостероиды были предложены для лечения больных с бронхиальной астмой в качестве препаратов, с помощью которых предполагалось снизить дозу системных кортикостероидов. Однако, довольно скоро ингаляционные кортикостероиды показали свою эффективность и в настоящее время они признаны препаратами первой линии в базисной терапии больных с бронхиальной астмой тяжелой и средней степени тяжести, а также тяжелого и среднетяжелого аллергического и неаллергического ринита.

В настоящее время существует несколько групп глюкокортикоидов для ингаляционной терапии.

 При создании топических ингаляционных глюкокортикоидов стремятся к тому, чтобы они обладали следующими свойствами:

1)         высокой липофильностью;

2)         низкой гидрофильностью;

3)         высоким сродством к гликокортикоидным рецепторам.

Наличие указанных свойств обеспечивает более эффективный фармакологический профиль препарата, который характеризуется:

 1)    повышенным проникновением и накоплением в ткани легкого;

2)     созданием депо в липидных структурах легкого с постепенным выделением препарата;

3)     пролонгированное взаимодействие с гликокортикоидными рецепторами.

Кроме того, одним из важнейших свойств топического глюкокортикостероида, определяющих его эффективность, а также потенциальную возможность вызвать системный эффект, является биодоступность. Мы уже писали о том, что под биодоступностью понимается та доля топического ингаляционного глюкокортикостероида, которая попадает в циркулирующую кровь. Сравнительные исследования показали, что наиболее высокой липофильностью, высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и наименьшей биодоступностью обладает один из препаратов последнего поколения — флютиказон пропионат. Это нашло свое отражение в клинике. При сравнении эффективности лечения бронхиальной астмы с помощью топических ингаляционных глюкокортикоидов выяснили, что наиболее эффективным оказался флютиказон пропионат. На втором месте были бекламетазон дипропионат и будезонид, которые по эффективности уступали флютиказону пропионату почти в 2 раза. И, наконец, на третьем месте были триамцинолон ацето-нид и флунисомид, которые в свою очередь были в 1,5 раза менее эффективны, чем беклометазон и будезонид. Более того, как видно из табл. 55 рекомендованные дозы для флютиказона пропионата почти в 2 раза меньше, чем для остальных ингаляционных глюкокортикоидов.

Большинство специалистов рекомендуют начинать применение ингаляционных кортико-стероидов у тех больных бронхиальной астмой, которые уже нуждаются в регулярном использовании ингаляционных b2-агонистов.

Большинство больных с бронхиальной астмой могут начинать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами с дозы 400 мг дважды в день и продолжать такое лечение в течение по крайней мере 3 месяцев (считается, что именно за такой период времени может быть достигнут максимальный эффект). После этого доза ингаляционных кортикостероидов должна быть снижена в соответствии с обычным графиком постепенного снижения. Особо следует отметить важность индивидуального подхода. У одних больных стартовая доза может быть ниже указанной, а у других — может понадобиться комбинированное лечение пероральными и ингаляционными кортикостероидами. В любом случае очень важно установить оптимальную легочную функцию у каждого больного индивидуально с тем, чтобы использовать ее в качестве контроля при оценке эффективности лечения.

В первые годы применения ингаляционных кортикостероидов рекомендовалось начинать лечение с низких доз и постепенно их увеличивать, пока не будет достигнут эффект контроля над заболеванием.

В настоящее время одним из современных принципов назначения ингаляционных кортико-стероидов является принцип от больших стартовых доз — к последующим низким дозам (start high — go low). В основу этого подхода положены современные знания о механизмах действия стероидов. Как упоминалось, стероиды активируют глюкокортикоидные рецепторы, которые действуют как функциональные антагонисты транскрипционных факторов, усиливающих транскрипцию противовоспалительных генов. При наличии активного воспаления дыхательных путей, большое количество транскрипционных факторов связывается с глюкокортикоид-ными рецепторами, в связи с чем эффективность кортикостероидов снижается, и их малые дозы не способны контролировать воспаление.

Назначение высоких доз стероидов блокирует активацию транскрипционных факторов и освобождает большое количество глюкокортикоидных рецепторов для реализации противовоспалительного эффекта. После достижения контроля над воспалением (клинически это проявится улучшением состояния больного и уменьшением бронхолегочной обструкции) его можно поддерживать малыми дозами.

При назначении ингаляционных глюкокортикоидов особую важность приобретают образовательные программы для пациентов. Врач должен объяснить больному современные взгляды на патогенез воспаления при бронхиальной астме и на этом основании убедить больного в необходимости регулярного и длительного применения ингаляционных препаратов. Известно, что уменьшение гиперреактивности бронхов наступает у больных в разный период после начала лечения (в течение нескольких месяцев) и зависит от стартового состояния пациента и сопутствующей терапии. Важно помнить, что прекращение приема ингаляционных глюкокортикоидов, как правило, приводит к рецидиву аллергического воспаления, усилению гиперреактивности бронхов и утяжелению выраженности симптомов бронхиальной астмы.

 Напротив, адекватная по дозам и длительности применения ингаляционная терапия глюко-кортикоидами во многих случаях, особенно на ранних стадиях заболевания, способна дать выраженный эффект и предотвратить на долгие годы прогрессирование бронхиальной астмы.

По мнению специалистов, учитывая фармакологические свойства препаратов и их клиническую эффективность, подходы к назначению ингаляционных глюкокортикоидов формируются следующим образом:

1. Препаратом первой линии является флютиказон пропионат, имея в виду наиболее благоприятное соотношение его эффективности и безопасности (например, фликсотид).
2. В случае необходимости назначения другого ингаляционного глюкокортикоида предлагается выбрать беклометазон дипропионат (например, бекотид или беклофорт).
3.  Если есть обоснованная необходимость замены предыдущего препарата, считают целесообразным назначить будезонид (например, будезонид мите или форте).
4. Вместе с тем, важно помнить о существовании различной индивидуальной чувствительности пациентов к ингаляционным глюкокортикоидным препаратам.
5. При достижении контролированного клинического эффекта рекомендуют подобрать минимальную клинически эффективную дозу и ее придерживаться.

         В случае плохого контроля за течением бронхиальной астмы у больных, которые получают средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов, рекомендуют вместо увеличения дозы глюкокортикоидов дополнительно назначить селективный агонист b2-адренорецепто-ра длительного действия — сальметерол.

Следующим современным принципом применения ингаляционных кортикостероидов является их раннее назначение больным с бронхиальной астмой.

В настоящее время рекомендуется назначать ингаляционные кортикостероиды тем больным, у которых частота использования ингаляционных b2-агонистов короткого действия превышает три раза в неделю. Более того, некоторые ученые считают, что применение ингаляционных кор-тикостероидов оправдано с момента самых первых симптомов бронхиальной астмы, поскольку уже в это время в дыхательных путях отмечается наличие воспаления.

И, наконец, следует помнить о важности контроля за эффективностью кортикостероидов. С этой целью в настоящее время предлагается использовать:

1.         Определение концентрации N0 в выдыхаемом воздухе;

2.    Определение наличия эозинофилов в мокроте (в том числе в мокроте, которая искусственно индуцируется у больных);

3.         Определение состояния гиперреактивности дыхательных путей;

4.         Определение пиковой скорости выдоха;

5.         Снижение частоты приступов бронхиальной астмы.

При введении ингаляционных кортикостероидов возможны следующие локальные побочные эффекты, выраженность которых зависит от дозы, частоты применения, системы доставки препарата.

1. Дисфония — наиболее частый локальный побочный эффект, который является обратимым и встречается у 1/3 больных.

2.   Кандидоз полости рта, который:

 -  чаще встречается у больных, использующих ингаляционные кортикостероиды более 2-х раз в день;

-   чаще наблюдается у лиц пожилого возраста;

- предотвращается использованием спенсеров (специальных устройств, которые облегчают доставку препарата) и полосканием полости рта после ингаляции,

3. Спорадический кашель вследствие раздражения верхних отделов дыхательных путей.

Возможны также системные побочные эффекты применения ингаляционных кортикосте-роидов. Среди клинически важных выделяют следующие:

1. Влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (развитие адреналовой недостаточности);
2. Влияние на костную ткань (увеличение случаев переломов);
3. Влияние на рост (снижение роста);
4. Влияние на орган зрения (катаракта, глаукома).

 Что касается пероральных кортикостероидов, то их рекомендуют назначать только в случаях, когда оказываются неэффективными другие методы лечения, в том числе ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах. Лечение пероральными кортикостероидами следует продолжать только в том случае, если удается существенно уменьшить хроническую симптоматику или снизить частоту возникновения тяжелых обострений. Длительная терапия пероральными кортикостероидами при тяжелой астме ограничена высоким риском развития серьезных побочных эффектов. Хотя и редко, но возможно развитие недостаточности надпочечников (в случае внезапного прекращения приема препарата после длительного приема супрессивных доз системных кортикостероидов).