Аллергия к пенициллину

Пенициллин является одним из наиболее распространенных лекарственных препаратов. Подсчитано, что только в США ежегодно выписывается 80 млн. курсов пенициллинотерапии. Возможно именно поэтому пенициллин оказался тем препаратом, который чаще других и в более широком спектре дает побочные эффекты. Так, например, в США подсчитали, что из числа всех реакций на лекарственные средства, 25% относятся к истинно аллергическим и 90% из них обусловлены пенициллином. Первое сообщение о смертельном исходе, вследствие аллергической реакции на пенициллин, было сделано в 1949 г. В настоящее же время 75% всех смертей от анафилактического шока связано с аллергией к пенициллину. Частота анафилактических реакций на пенициллин колеблется в США от 10 до 40 случаев на 100 тыс. населения. Описаны следующие побочные реакции на пенициллин:

• Анафилаксия;
• Крапивница (ангионевротический отек);
• Сывороточная болезнь;
• Гемолитическая анемия;
• Тромбоцитопения;
• Гранулоцитопения;
• Васкулит;
• Макулопапулезная сыпь;
• Поражение внутренних органов – печени, почек и др.

Наиболее часто анафилактический шок развивается после парентерального введения пенициллина, хотя описаны случаи развития его после перорального, топического или ингаляционного введения препарата. Наиболее часто анафилактические реакции на пенициллин развиваются в возрасте от 20 до 50 лет, хотя возможно их развитие как в более молодом, так и в более зрелом возрасте. Однако летальный исход может скорее наступить у больного пожилого возраста из-за опасности сердечно-сосудистых нарушений и приема многочисленных препаратов, включая бета-адреноблокаторы. Считается, что меньшая частота аллергии к пенициллину в молодом возрасте обусловлена следующими причинами:

• Редким применением пенициллина в молодом возрасте;
• Общим снижением аллергических механизмов, обусловленным их незрелостью;
•  Менее выраженной продукцией антител;
• Возрастными особенностями метаболизма лекарственных препаратов.

Не обнаружено достоверной взаимосвязи между развитием аллергии к пенициллину, с одной стороны, и полом, расовой принадлежностью, HLA-фенотипом и атопией, с другой. Согласно имеющимся данным, у 85% больных, в анамнезе которых была аллергия к пенициллину, с течением времени развилась толерантность к препарату и при последующих его введениях реакции отсутствовали. Вместе с тем, определено, что больные, у которых в анамнезе регистрировались реакции на пенициллин, в 6 раз более склонны испытать реакцию на последующее введение, чем больные без реакции в прошлом. Молекула пенициллина имеет молекулярную массу 300 D и в качестве ядра содержит 6-аминопеницилланиковую кислоту, состоящую из тиазолидина и β-лактамного кольца. Именно β-лактамное кольцо определяет антимикробную активность и аллергенные свойства структуры. Известно, что молекула пенициллина в силу своих малых размеров относится к гаптенам, т. е. к веществам, не обладающим иммуногенностью и не способным индуцировать иммунный ответ; способность вызывать иммунный ответ пенициллин приобретает только после связывания с белками организма. Способность же связываться с белками (причем, достаточно активно) пенициллин приобретает только после того, как в результате метаболических превращений в его молекуле “открывается” b-лактамное кольцо. При метаболизме молекулы пенициллина на долю его главной антигенной детерминанты, которая называется пенициллоил, приходится 95%. На долго остальных продуктов деградации (метаболитов) пенициллина остается 5%, они названы “малые антигенные детерминанты” и включают бензилпенициллин, бензилпенициллоат, бензилпениллоат, бензилпенициллоиламин и бензилпени-ниллоиновую кислоту. Таким образом, термины “главная антигенная детерминанта” и “малые антигенные детерминанты” означают только сравнительные количества продуктов, образующихся при метаболизме пенициллина, и не имеют ничего общего с определением их иммунологической важности.

Таким образом, так же, как и другие гаптены, образовавшиеся метаболиты пенициллина приобретают иммуногенность при спонтанном связывании с белками in vivo. Предполагают существование двух вариантов такого связывания. Первый вариант. Пенициллин ковалентно связывается с поверхностью клеток или с растворимыми белками, которые впоследствии поглощаются антигенпредставляющими клетками и подвергаются процессированию, в результате чего образуются пенициллинсодержащие пептиды, которые загружаются в пептидсвязывающие бороздки молекул HLA. В последующем такой пептид презен-тируется для распознавания, что приводит к индуцированию гуморального и клеточного ответа.

Второй вариант. Химически неактивные метаболиты пенициллина могут прямо, некова-лентно связываться с молекулами HLA (без предварительного процессирования) с последующей презентацией и стимуляцией Т-лимфоцитов. В любом варианте распознавание пептидов Т-лимфоцитами приводит к индуцированию гуморального и клеточного ответа .

Антибиотики пенициллинового ряда могут связываться с любым белком, который содержит лизин или гистидин в боковых цепях, включая молекулы HLA, пептиды, белки сыворотки крови и клеточных мембран.

Антитела к пенициллину выявляются почти у 100% людей, принимавших препарат, и могут быть представлены всеми основными классами иммуноглобулинов. Обычно определяются в низких титрах антитела класса IgM, направленные против главной антигенной детерминанты пенициллина – пенициллоила. Как известно, аллергические реакции на пенициллин обусловлены антителами класса IgE. Однако, наличие пенициллинспецифических IgE-антител еще не означает, что после введения препарата у такого больного разовьется аллергическая реакция. Почему это происходит, пока не ясно. Возможно, играют роль количество IgE антител, их специфичность по отношению к продукту метаболизма молекулы пенициллина, сравнительная аффинность и другие причины.

Описаны случаи развития аллергической реакции на пенициллин у больных, ранее не получавших препарат. Приводится несколько причин, объясняющих скрытый характер развившейся сенсибилизации:

• Поступление пенициллина в организм с продуктами питания, обработанными препаратом для предохранения от микробов при длительном хранении;
• Лечение крупного рогатого скота пенициллином с последующим употреблением молока и мяса от таких животных;
•  Профессиональный контакт с пенициллином;
• Применение вакцин, при изготовлении которых мог быть использован пенициллин для снижения бактериальной контаминации;
•  Попадание пенициллина в грудное молоко у кормящей матери.

Несмотря на то, что в организме больных, получавших пенициллин, намного чаще выявляются IgE-антитела к главной антигенной детерминанте, однако аллергические реакции немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок) чаще всего развиваются при наличии у больного IgE-антител к малым антигенным детерминантам.

Одна из основных гипотез, объясняющих такое несоответствие, заключается в следующем. Одновременно с IgE в ответ на главную антигенную детерминанту продуцируются IgG-антитела, которые могут действовать как “блокирующие” антитела, способные к конкурентному связыванию антигена. Наличие таких блокирующих антител для малых антигенных детерминант не описано.

Клинические проявления аллергии на пенициллин по времени их развития могут быть разделены на следующие группы:

• Немедленные (до 60 мин): а) анафилактический шок; б) крапивница; в) ангионевротиче-ский отек; г) ларинго-, бронхоспазм.
• Отсроченные (60 мин – 72 ч): а) крапивница (главным образом); б) макулопапулезная сыпь, зуд, мультиформная эритема, буллезная эритема, эритродермия; в) сывороточная болезнь; г) гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения; д) острая интерсти-циальная нефропатия.
•  Поздние (свыше 72 ч): а) макулопапулезная сыпь; б) контактный дерматит.

Немедленные реакции на пенициллин развиваются в течение первых 30-60 мин и обусловлены главным образом IgE-антителами против малых антигенных детерминант. Клинически они, как правило, представлены крапивницей, ангионевротическим отеком и анафилактическим шоком.

Описаны двухфазные анафилактические реакции на пенициллин, с развитием второй фазы через 1-8 ч и даже 5-32 ч.

Описано развитие под влиянием IgE-антител к главной антигенной детерминанты отсроченной (через 2-36 ч) и поздней (через 8-21 день после введения препарата) крапивницы с исчезновением симптомов в обоих случаях через 1-5 дней.

Описаны случаи, когда IgE-антитела к пенициллоату – одной из малых антигенных детерминант были причиной развития рецидивирующей, генерализованной крапивницы, сопровождавшейся ангионевротическим отеком, которая развилась через 2-15 недель после введения пенициллина. Подчеркивается, что у таких больных очень велик риск развития анафилактического шока при последующем введении пенициллина.

Наличие IgM- и IgG-антител к главной антигенной детерминанте может быть причиной развития макуло-папулезной сыпи. Из числа других побочных реакций, связанных с аллергией к пенициллину, описаны гемолитическая анемия, острый интерстициальный нефрит, токсический гепатит и др.

Необходимо учитывать, что у больных с аллергией на пенициллин во много раз чаще (~ в 10 раз) развиваются аллергические реакции на другие антибиотики.

Кожное тестирование является наиболее точным и удобным методом выявления IgE-, но не IgG или IgM-антител к различным метаболитам пенициллина. В настоящее время используются два реагента для кожного тестирования: пенициллоил полилизин – для выявления IgE-антител к главной антигенной детерминанте; и пенициллин G – для выявления IgE-антител к одной из малых антигенных детерминант. При выполнении самого теста необходимо помнить о постановке отрицательного (растворитель) и положительного (гистамин) контролей. В связи с тем, что при проведении кожной пробы возможно развитие тяжелых реакций (вплоть до летального исхода), необходимо, чтобы процедура тестирования выполнялась опытным врачом в медицинском учреждении с наличием реанимационной службы.Следует помнить, что кожное тестирование можно проводить у больных не ранее, чем через 2 недели, после тяжелых аллергических реакций на пенициллин.D. Vervloet et al (1999) рекомендуют следующий алгоритм проведения кожной пробы. Тестирование начинают с прик-теста с пенициллоил полилизином; если результаты отрицательные, проводят внутрикожный тест с этим же антигеном. При отрицательном результате проводят в такой же последовательности тестирование, используя малые антигенные детерминанты. Учет реакции проводят через 15-20 мин после постановки. Если у больного в анамнезе имеется указание на наличие системной реакции на пенициллин, кожное тестирование начинают с малых антигенных детерминант в разведениях 1:100 и 1:10.

В тех случаях, когда результаты кожного тестирования с применением главной и малых антигенных детерминант оказались отрицательными, риск развития анафилактической реакции составляет < 3%. При отсутствии кожной реакции на оба тест-реагента делается заключение о том, что у данного больного отсутствует сенсибилизация к пенициллину.

У больных, у которых в анамнезе была реакция на пенициллин, разброс положительных результатов теста, по данным разным авторов, колеблется от 6 до 90% и зависит от исследуемой популяции, использованных для тестирования реагентов, достоверности анамнестических данных, типа реакций, начала реакции после введения пенициллина и времени, прошедшего после реакции. При проведении провокационных тестов было выявлено, что приблизительно у 25% больных с положительным кожным тестом на пенициллин реакция на провокацию отсутствовала.

Тестирование на специфические IgE антитела на пенициллин должно проводиться незадолго до его введения и повторяться перед каждым последующим курсом терапии антибиотиками бета-лактамной группы у больных с IgE-опосредованной реакцией на пенициллин в анамнезе. Такой тип тестирования определяет, присутствуют ли специфические IgE антитела на пенициллин конкретно во время введения препарата.

Условия проведения кожных тестов при подозрении на лекарственную аллергию к пенициллину.

1. Отмена антигистаминных Н1-блокаторов за 24-48 ч до тестирования, гидроксизин-48-72 ч, астемизол- 4-6 недель.
2. Отмена β-адренергических блокаторов (по возможности).
3.  Информирование пациента о возможности аллергической реакции.
4. Уверенность в профессиональной подготовленности персонала;
5. Обязательный положительный контроль с гистамином. При отрицательном результате кожный тест не проводится.
6. Обязательный отрицательный контроль с растворителем.
7. Учет того, что высокие концентрации препарата при кожном тестировании могут вызвать серьезные реакции, а низкие дозы увеличивают возможность получения ложноотрица-тельных результатов тестирования.
8. Использование сначала прик-теста, а затем – внутрикожного введения препарата.
9. Стартовая доза аллергена у больных с отягощенным анамнезом (анафилаксия на пенициллин) должна быть в 100 раз меньше стандартной.
10. Категорический запрет проведения тестирования у больных, в анамнезе у которых был зксфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, синдром Лайела.

Принято считать, что такие серьезные реакции, как анафилаксия со смертельным исходом, являются исключительно редкими, если используются соответствующие методики и реагенты, а персонал обладает высокой квалификацией.

Тем не менее, имеются сообщения об анафилактических реакциях и смерти при проведении кожных проб на пенициллин. Однако все эти случаи вызваны введением более высоких, чем было рекомендовано, доз, либо внутрикожному введению не предшествовало тестирование прик-тестом. Применение пенициллин-реагентов при кожном тестировании не ресенсибилизи-рует больного.

Перед проведением кожного тестирования для выявления аллергии на пенициллин нужно быть абсолютно уверенным в необходимости этой процедуры. Больной должен быть очень внимательно и подробно расспрошен с тем, чтобы не пропустить имевшиеся в прошлом клинические признаки повышенной чувствительности к пенициллину. Если у больного в анамнезе не было таких реакций, то у него риск развития побочного действия на пенициллин составляет менее 1% и в таких случаях кожное тестирование рекомендуют не проводить. Если же у больного в анамнезе имеются указания на то, что прием пенициллина сопровождался побочной реакцией, такому больному обязательно следует провести кожное тестирование с пенициллоил полилизином и пенициллином G (т. е. с главной антигенной детерминантой и одной из малых антигенных детерминант). Принято считать, что в случае отрицательного результата кожного тестирования у таких больных риск развития немедленной аллергической реакции составляет 3%. Как видно, некоторые больные с риском развития анафилактических реакций при этом будут упущены. Если же вместо пенициллина G при тестировании используется смесь малых антигенных детерминант и результаты кожной пробы остаются отрицательными, то риск развития побочной реакции в таком случае составляет всего 1%. Тем не менее, несмотря на низкий процент риска, все равно он остается, поэтому введение препарата должно проводится со всеми мерами предосторожности. Рекомендуется дополнительно перед введением пенициллина провести оральный провокационный тест.

Если результаты кожного тестирования выпадают положительными у больного с анамнестической реакцией на пенициллин, это является противопоказанием к использованию пенициллина или других β-лактамных антибиотиков, поскольку риск развития в этом случае немедленной аллергической реакции составляет 50% и более. В таких случаях рекомендуется поступить следующим образом:

• Заменить пенициллин другим подходящим антибиотиком, не содержащим β-лактамного кольца;
• Если больному абсолютно показан пенициллин, следует провести десенсибилизацию.

Принято считать, что абсолютным показанием к назначению пенициллина является эндокардит, вызванный Streptococcus viridans. К числу других возможных клинических ситуаций, когда назначение пенициллина может быть оправдано, относят угрожающие жизни состояния, вызванные Pseudomonas, менингококками, и, по мнению некоторых авторов, при нейросифилисе.

Десенсибилизация может быть проведена несколькими методами – парентеральным, перо-ральным или подкожным, однако пероральный метод наиболее безопасный. Процедура десенсибилизации должна проводится врачом в условиях стационара при обязательном наличии отделения реанимации. При проведении десенсибилизации могут возникнуть системные реакции, однако, несмотря на это, рекомендуется не прекращать десенсибилизацию и последующую терапию пенициллином; последнюю нельзя прерывать. Если допущен перерыв в лечении пенициллином более чем на 48 ч, необходимо провести новую процедуру десенсибилизации.

Следует помнить, что введение ампициллина и амоксициллина, как правило, ассоциируется с появлением кореподобной сыпи у 5- 13% больных. Этих больных не следует рассматривать как подвергающихся риску угрожающей жизни реакции на пенициллин, и поэтому они не нуждаются в проведении кожной пробы. Однако, если сыпь на ампициллин или амоксициллин является крапивницей или если в анамнезе больного была анафилаксия, больного следует подвергнуть кожному тестированию, прежде чем назначить ему курс пенициллина. Карбапенемы (например, имипенем) считают перекрестно-реагирующими с пенициллином.

Азтреонам, являющийся монобактамом, редко дает перекрестную реакцию с пенициллином. Больные с аллергией на бета-лактамные антибиотики, помимо пенициллина, могут иметь антитела, направленные, скорее, на структуру боковых цепочек, чем на бета-лактамное кольцо. Такие антитела обладают потенциальной способностью вызывать анафилаксию.

При проведении десенсибилизации необходимо предусмотреть следующие моменты:

• Прежде всего, документально доказать необходимость лечения пенициллином, сделав соответствующую запись консультанта в истории болезни;
• Получить согласие больного;
• Перевести больного в палату интенсивной терапии, предупредить анестезиолога;
• Провести профилактическую лекарственную подготовку (антигистаминные, глюкокор-тикостероиды);
• Вводить больному постепенно повышающиеся дозы пенициллина в соответствии с выбранной схемой;
• Быть готовым к лечению всевозможных реакций средней тяжести (30% встречаемости);
• После успешной десенсибилизации – не прерывать лечение.

Цефалоспорины и пенициллины имеют общую бета-лактамную кольцевую структуру, в связи с чем могут давать различной степени перекрестные реакции. Вместе с тем, риск аллергических реакций на цефалоспорины у больных с аллергией на пенициллин является низким (менее 10%). Первая генерация цефалоспоринов может составить больший риск, чем вторая или третья генерации. Некоторые анафилактические реакции на цефалоспорины могут быть следствием антител, направленных против специфических боковых цепочек в этих молекулах, но не против бета-лактамного кольца.

Если есть подозрение на наличие у больного аллергии к пенициллину, а ему необходим цефа-лостгорин, нужно провести кожное тестирование на пенициллин, чтобы убедиться в отсутствии пенициллинспецифических IgE антител. Если у больного ранее была немедленная системная реакция на пенициллин, необходимо провести кожное тестирование как на сильные, так и на слабые детерминанты пенициллина, чтобы выявить, есть ли у больного пенициллинспецифиче-ские IgE антитела. Если кожная проба отрицательная, больной может получать цефалоспорин с не большим риском, чем все остальные.

Больному с аллергией на пенициллин в анамнезе и положительной кожной пробой при рассматривании вопроса о назначении ему цефалоспорина врач может посоветовать одну из следующих мер:

1.  Введение соответствующего альтернативного антимикробного препарата;
2.  Осторожное проведение дозированного провокационного тестирования (тест с дозированием) с соответствующим мониторингом, помня о существовании, по крайней мере, 5% шансов вызвать анафилактическую реакцию;
3. Проведение десенсибилизации предложенным цефалоспорином. Больные с анафилактической реакцией на цефалоспорин, которым необходим пенициллин, должны пройти кожное тестирование на пенициллин. При отрицательных результатах теста они могут получать пенициллин; при положительных – они должны получать альтернативный препарат или пройти десенсибилизацию к пенициллину.