Иммунотропные препараты на основе моноклональных антител

Немногим более 20 лет тому назад в иммунологии произошло событие, которое было отмечено Нобелевской премией (Kuhler and Milstein, 1984), и которое положило начало новой эры в создании диагностических и лечебных препаратов. Это событие – разработка технологии получения моноклональных антител. Чем же моноклональные антитела отличаются от обычных, поликлональных, антител, которые продуцируются в организме млекопитающего (например, кролик, мышь, лошадь и др.) при введении антигена. Во-первых, известно, что в сыворотке крови иммунизированного животного будет содержаться, прежде всего, 2% антител, специфически реагирующих с антигеном, использованным для иммунизации. Остальные антитела будут направлены против других антигенов, с которыми организм животного встречался ранее; такие антитела представляют собой общий антительный иммунный репертуар (то, что мы называем «естественные антитела») (подробнее об антителах см. главу №6 «Иммуноглобулины»).

Во-вторых, известно, что подавляющее большинство естественно встречающихся антигенов являются сложными структурами и могут содержать в своем составе множество эпитопов (антигенных детерминант), которые иммунная система распознает и ответит выработкой конкретного специфического антитела (подробней о свойствах антигенов см. главу №4 «Антигены»). Таким образом, термин – поликлональные антитела – обозначает то обстоятельство, что в сыворотке иммунизированного животного содержатся антитела не против одной антигенной детерминанты (эпитопа), а против множества антигенных детерминант (эпитопов) конкретного антигена. Более того, эти антитела будут принадлежать не одному классу (или даже подклассу), а будут совокупностью антител разных классов.

Моноклональные антитела тем и отличаются от поликлональных, что они принадлежат к одному классу иммуноглобулинов (как правило, IgG) и что по специфичности своей они направлены против одной единственной детерминанты конкретного сложного антигена. Образно говоря, если организм представить стогом сена, а чужеродный микроб с характерной для него антигенной детерминантой – иголкой, то обнаружить эту иголку с помощью моноклонального антитела не составляет трудностей.

В чем коротко суть технологии получения моноклональных антител. Известно, что после иммунизации животного (как правило, это инбредные лабораторные мыши) в их селезенке содержатся В-лимфоциты, специфически отреагировавшие на все антигенные детерминанты, т.е. на каждую антигенную детерминанту – свой В-лимфоцит. Заслуга авторов Нобелевской премии, по сути дела, заключалась в идее создать из двух клеток – одну, но бессмертную. Они взяли из селезенки иммунизированной мыши В-лимфоцит и с помощью специальной технологии соединили его с миеломной клеткой. Получилась новая клетка, которая от В-лимфоцита взяла специфичность по отношению к конкретной антигенной детерминанте, а от миелоидной клетки – бессмертие и способность продуцировать иммуноглобулин одного класса. Такая клетка получила название – гибридома. Ее можно помещать в организм мыши, где она превратится в опухоль, продуцирующую моноклональные антитела, накапливающиеся в асцитной жидкости; или содержать в условиях культуры клеток in vitro, нарабатывая нужное количество моноклональных антител. В последующем такие моноклональные антитела подвергаются очистке различными методами и используются либо как диагностический инструмент, либо в виде фармпрепарата.

Говоря о фармпрепаратах на основе моноклональных антител, следует вспомнить еще несколько терминов. Полученное с помощью гибридомы моноклональное антитело является мышиным (как правило) иммуноглобулином и при введении в организм человека вызовет иммунный ответ против себя. Это приведет к тому, что при последующих введениях такого фармпрепарата, его эффективность буде нейтрализована антителами против него с развитием возможных побочных эффектов (вплоть до угрожающих жизни). Выход из положения был найден с помощью рекомби-нантных технологий. Вначале получили т.н. химерное моноклональное антитело. Известно, что специфичность иммуноглобулинов связана с F(ab)2 фрагментом. Взяв F(ab)2 фрагмент от мышиного моноклонального антитела и соединив его с Fс-фрагментом человеческого иммуноглобулина получили химерное моноклональное антитело, которое было уже ближе к человеческому организму, но все же продолжало вызывать иммунный ответ на себя. Следующий шаг в разработке фармпрепаратов на основе моноклональных антител был связан с созданием т.н. гуманизированных моноклональных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклонального антитела осталась лишь небольшая часть F(ab)2 фрагментов, отвечающих за специфическое связывание (гипервариабельные регионы). Фармпрепараты на осн ове гуманизированных моноклональных антител высокоспецифичны, фактически не иммуногены и обладают высоким профилем безопасности.

Нет сомнений, что в будущем диагностика и лечение огромного числа состояний и заболеваний будет связана с развитием гибридомной и рекомбинантной технологии. Например, к 2005 году в США разрешены к использованию в клинике 36 фармпрепаратов на основе моноклональ-ных антител. Еще большее их количество проходит клинические испытания.

ИНФЛИКСИМАБ (зарегистрирован в Украине по названием Ремикейд) – один из первых препаратов, созданных для антицитокиновой терапии.Представляет собой химерное моноклональное антитело, направленное против опухоль-некротизирующего фактора (ОНФ). При введении в организм связывается с ОНФ и блокирует его способно с т ь соед и н я ться со свои м р ецепт ором. Так и м обра з ом нейт ра ли зуется п ро-восп а л ите л ьны й потенциал ОНФ. Выпускается во флаконах, содержащих 100 мг препарата; вводится в/в, в течение 2-3 часов. Период полураспада введенной разовой дозы 5мг/кг – около 10 дней. Не наблюдали аккумулирования препарата при его введении три раза с 2-4 недельными интервалами. Клинический ответ на введение инфликсимаба обычно регистрируется через 2 недели.Показан для лечения болезни Крона, ревматоидного артрита и др. аутоиммунных заболеваний, резистентных к лечению традиционными препаратами.

Наиболее частый побочный эффект – тошнота. Кроме этого, во время введения препарата возможно появление боли в груди, лихорадки, покраснение лица, головная боль, крапивница, диспноэ, гипотония. Повторное введение инфликсимаба после длительного перерыва (2-4 года) в 25% случае сопровождалось развитием признаков сывороточной болезни через 3-12 дней после инфу-зии. При длительном применении инфликсимаба описаны случаи развития аутоиммунных заболеваний, серьезных инфекций или опухолей. Инфликсимаб не назначают при беременности.

Этанерцепт – представляет собой растворимый рецептор опухоль-некротического фактора человека, искусственно созданный с помощью рекомбинантных технологий. При введении в организм человека Этанерцепт связывается с ОНФ, находящимся в циркуляции и «отвлекая таким образом «на себя» ОНФα, нейтрализует его про-воспалительный потенциал». Введение под кожу разовой дозы Этанерцепта в 25 мг приводило к пику его концентрации в сыворотке через 3 дня, а период полужизни составил 5 дней.Основным показанием для Этанерцепта является ревматоидный артрит; ведутся клинические испытания по использованию Этанерцепта в лечении других аутоиммунных заболеваний, при которых доказано повышение концентрации ОНФα.

Рекомендуемая доза применения Этанерцепта у больных с активным ревматоидным артритом – 25 мг/м2, п/к, дважды в неделю.

Побочные эффекты в основном связаны с различными реакциями в месте введения. Описано появление антител против Этанерцепта; однако эти антитела не обладали нейтрализующими свойствами. В течение одного года наблюдения за больными, получавшими Этанерцепт, описаны появление у части из них ауто-антител, однако клинических признаков аутоиммунного заболевания не отметили.

РИТУКСИМАБ (зарегистрирован в Украине) – представляет собой «химерное» моноклональ-ное антитело субкласса IgG/κ, направленное против СД20-антигена. Ритуксимаб связывается с молекулой СД20, экспрессирующейся на поверхности большинства нормальных и малигнизи-рованных В-лимфоцитов, вызывая их последующий лизис. Под влиянием Ритуксимаба количество В-лимфоцитов в периферической крови, лимфатических узлах и костном мозге уменьшается. Есть также данные о том, что Ритуксимаб повышает чувствительность клеток лимфомы к цитотоксическому эффекту некоторых противоопухолевых препаратов.

Основным показанием для Ритуксимаба является low-grade (“indolent”) В-клеточная не-Ходжкинская лимфома.

Период полужизни Ритуксимаба прямо пропорционален его дозе и как правило удлиняется между первым и последующими введениями. В одном из исследований сообщалось, что период полужизни Ритуксимаба возрос между первой и четвертой инфузией в среднем с 33 до 77 часов. Сообщали об эффективности Ритуксимаба как монотерапии у больных с лимфомой при введении 375 мг/м2, медленно, в/в, еженедельно, на протяжении 4 недель. Более эффективным оказалось применение Ритуксимаба в комплексе с циклофосфамидом, доксорубицином, вин-кристином и преднизолоном.

Чаще всего побочные эффекты возникают при первой инфузии. К ним относятся: повышение температуры, озноб, тошнота, рвота, гипотензия, миалгии, боль в местах болезни, бронхоспазм, ангионевротический отек и зуд. Обычно эти побочные эффекты поддавались купированию при снижении темпа введения препарата или временному его прекращению, а также назначению симптоматического лечения, в том числе, антигистаминных препаратов.

ЭПРАТУЗУМАБ – еще один препарат, представляющий собой моноклональное антитело, направленное против В-лимфоцитов; в этом случае мишенью является молекула СД22, экспрес-сирующаяся на поверхности В-лимфоцитов. Введение Эпратузумаба, так же, как и в случае с Ритуксимабом, приводит к глубокому снижению количества В-лимфоцитов. Показана клиническая эффективность применения Эпратузумаба при аутоиммунной гемолитической анемии.

В последние годы ведутся интенсивные клинические исследования эффективности Эпрату-зумаба и Ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях, в механизме развития которых играют роль не только Т-, но и В-лимфоциты (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.).

БАЗИЛИКСИМАБ (Симулект, «Новартис») – зарегистрирован в Украине – представляет собой «г уманизированное» моноклона льное а н т и те ло, на п ра в лен но е п ро т и в молек ул ы СД25, п ред-ста в л я ющей со бой α-субъединицу рецептора к интерлейкину-2. Связыва ясь с СД25, ба зиликси-маб блокирует рецептор и не позволяет интерлейкину-2 соединяться со своим рецептором и таким образом подавляется пролиферация клеток (подробнее см. о механизме действия Базиликсимаба в разделе 25.5.2.).

В Украине зарегистрирован еще один препарат, аналогичный Базиликсимабу – Даклизумаб (Хоффман Ля Рош).

Препараты h1F1 и h3D1 – (фирма Wyeth) – представляют собой «гуманизированные моно-клональные антитела, направленные против ко-стимуляционных молекул СД80 и СД86, соответственно, экспрессированных на поверхности антиген-презентирующих клеток.Мы уже писали, что для активации Т-лимфоцитов необходимо по крайней мере два сигнала. Один из них передается при контакте ТАГРР и молекулы ГКГ II класса на АПК. А второй связан с взаимодействием ко-стимуляционных молекул. Одной из таких пар ко-стимуляционных молекул есть молекулы СД80/86 на антиген-презентирующей клетке и молекула СД28 на Т-лимфоците. Их взаимодействие активирует Т-лимфоцит и индуцирует его пролиферацию. Введенные в организм препараты h1F1 и h3D1 связываются с молекулами СД80/86 на поверхности антиген-презентирующих клеток и таким образом блокируют передачу активацион-ного сигнала Т-лимфоцитам. Первые клинические испытания препаратов у больных с почечным аллотрансплантатом показали их эффективность и хорошую переносимость. Есть данные о применении этого метода лечения у больных с псориазом и ревматоидным артритом.

CTLA4Ig – препарат, созданный с помощью рекомбинантных технологий, представляет собой растворимый рецептор, состоящий из внеклеточной части молекулы CTLA-4, соединенной с Fc-фрагментом иммуноглобулина (Ig). Это еще один препарат, созданный для блокады передачи ко-стимуляционного активирующего сигнала.

Известно, что кроме молекулы СД28 (активирующей) на Т-лимфоците есть молекула CTLA-4 (СД152), взаимодействие которой с теми же молекулами СД80/86 на АПК ингибирует активность Т-лимфоцита. Однако появление молекулы CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцита является транзиторным и наблюдается только после его активации. Поэтому ученые решили создать растворимую молекулу CTLA-4, которая бы при введении в организм блокировала молекулы СД80/86 на АПК и не позволяла бы им активировать Т-лимфоцит через молекулу СД28.

Первые клинические испытания CTLA4Ig показали его эффективность в лечении больных после пересадки почки, а также у больных с псориазом.

ЭФАЛИЗУМАБ (Efalizumab) – представляет собой «гуманизированное» антитело, направленное против адгезивной молекулы LFA-1 (СД11а).

Известно, что адгезивные молекулы играют важную роль в контакте клеток иммунной системы между собой при передаче активационных сигналов, при миграции клеток, выполняющих свою основную функцию иммунного надзора и т.д. Одной из таких пар адгезивных молекул являются молекула LFA-1 на Т-лимфоците и ее лиганд молекула ICAM-1 на антиген-презентирующей клетке.При введении в организм Эфализумаб связывается с молекулой LFA-1 и таким образом блокирует Т-клеточную активацию, миграцию и адгезию.Клинические испытания показали эффективность Эфализумаба у больных с псориазом и у больных с почечным аллотрансплантатом.В качестве побочных эффектов отмечают возможность развития лимфо-пролиферативных заболеваний при использовании больших доз Эфализумаба.

АЛЕФАЦЕПТ (Alefacept) – представляет собой растворимый белок, состоящий из молекулы LFA3 и молекулы IgG1, который создан с помощью рекомбинантных технологий. Молекула LFA3 (lymphocyte function antigen – 3) – экспрессируется на поверхности антиген-презентирующей клетки и является лигандом для молекулы СД2, которая экспрессируется на Т-лимфоците. Взаимодействие этой пары молекул несет дополнительный ко-стимуляционный сигнал, без которого активация Т-лимфоцита не наступит. При введении в организм Алефацепт связывается с молекулой СД2 и блокирует ее, не позволяя антиген-презентирующей клетке передать ко-стимуляционный сигнал своей собственной молекулой LFA3. Таким образом, предотвращается активация и пролиферация Т-лимфоцитов, а также усиливается селективный апоптоз Т-клеток.

Показана эффективность Алефацепта у больных с почечным аллотрансплантатом, а также при лечении больных с псориазом.

КЛЕНОЛИКСИМАБ (Clenoliximab) – моноклональное антитело, направленное против молекулы СД4. Известно, что молекула СД4, экспрессирующаяся на Т-лимфоцитах-хелперах, играет важную роль в развитии иммунного ответа на этапе распознавания Т-лимфоцитом информации об антигене, которая передается антиген-презентирующей клеткой. Первые попытки получив препарат на основе моноклональных антител против молекулы СД4 и с его помощью уменьшить в циркуляции количество СД4+ Т-лимфоцитов-хелперов делались давно и неоднократно. Однако такие лизирующие антитела, резко уменьшающие количество СД4+ Т-лимфоцитов успеха не принесли. Кленоликсимаб – одно из первых моноклональных антител (т.н. non-depleting) не снижающих количество СД4+ Т-лимфоцитов, но подавляющих их функциональную активность. Подобные non-depleting препараты на основе анти-СД4-моноклональных антител получены и другими фирмами; к ним относится OKT cdr4a.Получены первые данные о клинической эффективности Кленоликсимаба, в частности, при лечении ревматоидного артрита. hOKT3γ1 (Ala-Ala) – «гуманизированное» моноклональное антитело, направленное против СД3 структуры Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. Следует отметить, что ОКТ-3 как фармпрепарат на основе анти-СД3 моноклональных антител был один из первых подобного рода препаратов, использованных в клинике при лечении больных после пересадки органов. В механизме действия препарата различают два момента: 1) цитотоксический эффект, приводящий к резкому снижению количества CD3+ Т-лимфоцитов; 2) блокирующий эффект, связанный с блокадой СD3-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании донорских антигенов. ОКТ-3 – один из наиболее распространенных биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашедший широкое применение в клинической практике. После первой инъекции препарата в периферической крови резкое уменьшение количества Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых 30–60 мин, связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того, уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависимым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиление фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не только при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний. Однако препарат ОКТ-3 обладал выраженным цитотоксическим эффектом по отношению к Т-лимфоцитам, что сопровождалось выраженным синдромом гиперпродукции цитокинов. Эти побочные эффекты послужили толчком для создания новых препаратов. Одним из них является hOKT3γ1 (Ala-Ala), который сохранил в своем механизме блокирующий эффект, связанный с блокадой СД3-структуры антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании чужеродных антигенов. Вместе с тем, его действие на Т-лимфоциты более «мягкое» и не вызывает столь выраженную Т-лимфопению; отсутствуют также симптомы «цитокинового шторма» и активации системы комплемента.

Препарат используется в трансплантологии и клинике аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет).

Проходит клинические испытания еще один анти-СД3 препарат, который получил название CAMPATH-3.

АЛЕМТУЗУМАБ (Campath 1H) – гуманизированное моноклональное антитело, направленное против молекулы СД52. Поскольку молекула СД52 экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах, введение в организм Алемтузумаба приводит к выраженному снижению этих клеток в циркулирующей крови.

Алемтузумаб в комбинации с другими препаратами с успехом используется в трансплантологии.Показана также его эффективность при лечении В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемии.

Омализумаб – первый препарат на основе моноклональных антител, направленных против IgE. Известно, что аллергическое воспаление, опосредованное IgE, лежит в основе атопических заболеваний, к которым относятся бронхиальная астма, ринит, атопический дерматит и др. (подробнее об атопии см. раздел II «Аллергология»).

Клинические исследования показали, что введение Омализумаба быстро снижает концентрацию IgE в сыворотке крови, что сопровождается положительной динамикой в клинической картине бронхиальной астмы и ринита; улучшается также качество жизни больных.Препарат разрешен для лечения больных с атопической бронхиальной астмой и атопическим ринитом.

АНАКИНРА (Anakinra) (США) – представляет собой искусственно созданный с помощью ре-комбинантных технологий антагонист рецептора для интерлейкина – 1. Известно, что многие хронические воспалительные заболевания протекают на фоне повышенной продукции ИЛ-1. Интерлейкин-1, связываясь со своим рецептором, поддерживает воспалительный ответ.При введении в организм Анакинра связывается с ИЛ-1 и не позволяет ему соединяться со своим рецептором. Это приводит к снижению воспалительной реакции.Проведенные клинические испытания показали эффективность препарата и его хорошую переносимость у больных с ревматоидным артритом.Наиболее частым побочным эффектом была реакция на месте введения.Клинический эффект был сопоставим с таковым от инфликсимаба и этанерцепта.

БЕТАЛЕЙКИН (РОССИЯ) - препарат является лекарственной формой рекомбинантного ин-терлейкина -1β человека, получаемого по генно-инженерной технологии. ИЛ-1 действует на кроветворные клетки на разных этапах их созревания, включая стадию полипотетных стволовых клеток. Поэтому применение ИЛ-1 приводит к возрастанию не только количества гранулоцитов, но также тромбоцитов и лимфоцитов. Важной особенностью применения Беталейкина является возможность его использования одновременно с курсом химиотерапии. Препараты КСФ не могут быть использованы до окончания химиотерапии. Препараты КСФ не могут быть использованы до окончания химиотерапии и их применение ограничено только восстановлением подавленного лейкопоэза. Применение препарата ИЛ-1 на фоне продолжающейся химиотерапии позволяет не допустить падения числа лейкоцитов до критического уровня. Таким образом, Беталейкин может быть использован и как средство лечения и как средство профилактики токсической лейкопении, вызванной применением различных схем химиотерапии. Действие Беталейкина заключается не только в увеличении количества лейкцитов, но и приводит к усилению их функциональной активности. Активация хемотаксиса продукции кислородных радикалов и фагоцитоза нейтрофиль-ных гранулоцитов является составной  частью  иммуностимулирующегодействия  ИЛ-1.

Беталейкин используется в широкой медицинской практике по следующим основным направлениям:

1. В онкологии – для комбинированной терапии рака средство восстановления и защиты костномозгового кроветворения. Препарат может быть также использован для лечения отдельных видов опухолей (меланома, рак почки, рак мочевого пузыря).
2. В клинике внутренних болезней – для лечения инфекционных заболеваний, в том числе туберкулеза. Хронических вирусных гепатитов В и С, вторичных иммунодефицитных состояний, вялотекущих воспалительных процессов.
3. В хирургии – для лечения больных с травмами. Ожогами, трофическими язвами, абсцессами, флегмонами. Послеоперационными осложнениями инфекционной природы с явлениями анергии.
4. В оторинатологии – для  лечения  хронических  гнойных риносинуситов и отитов.
5. В урологии и гинекологии – для лечения больных с хламидийной инфекцией и герпес-вирусной инфекцией.

РОНКОЛЕЙКИН («Биофарма», Украина) - рекомбинантный интерлейкин-2 человека (рИЛ-2), который по биологической и иммунологической активности не отличается от природного интерлейкина – 2 человека.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций по 1 000 000 МЕ, 500 000 МЕ, 250 000 МЕ в ампулах. Препарат относится к классу интер-лейкинов. Интерлейкин-2 продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Т-хелперы 1) в ответ на антигенную стимуляцию. Синтезированный ИЛ-2 воздействует на Т- лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез ИЛ-2.Биологические эффекты ИЛ-2 опосредуются его связыванием со специфическими рецепторами, представленными на различных клеточных мишенях.

ИЛ-2 направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, эпидермальных клеток Лангерганса. От его присутствия зависит развитие цитолитической активности натуральных киллеров и цитотоксических Т- лимфоцитов. ИЛ-2 вызывает образование лимфокин-активированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрирующие клетки.

Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию различных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также вирусной, бактериальной и грибковой инфекций.

Показания.Иммунокоррекция при патологических состояниях, которые обусловлены или сопровождаются вторичной иммунной недостаточностью:

1. Гнойно – воспалительные заболевания: сепсис различной этиологии (посттравматический, хирургический, акушерско-гинекологический, ожоговый, раневой и др.), перитониты, панкреатиты, пиелонефриты, эндометриты, остеомиелиты, абсцесы и флегмоны, стойкие пиодермии, рожистое воспаление, синуситы и др.
2. Инфекционные заболевания: туберкулёз, хронический гепатит С, иерсиниоз, хламидиоз, герпес, цитомегаловирусная инфекция, хантавирусная инфекция, микозы, СПИД.
3. Онкологические заболевания: почечноклеточный рак, меланома, колоректальный рак, поверхностный рак мочевого пузыря.
4. Профилактика вторичного иммунодефицита, обусловленного проведением лучевой, медикаментозной терапии или хирургического лечения.

Применение.Внутривенное введенние

Гнойно – воспалительные заболевания: курс лечения 1 – 3 инъекции в дозах 0.25 – 0.5 – 1 млн. МЕ с интервалами между введениями 1, 2 или 3 дня.

Инфекционные заболевания: курс лечения от 2 до 24 инъекций в дозах 0.25 – 0.5 – 1 млн. МЕ с интервалами между введениями 1, 2 или 3 дня.

Онкологические заболевания: курсовые дозы препарата составляють от 8 до 30 млн. МЕ, повторные курсы проводятся через 1 – 2 месяца.

Профилактика вторичного иммунодефицита: дозы и длительность лечения Ронколейки-ном® зависят от начального состояния иммунной системы организма, основного лечения и динамики показателей иммунореактивности.

Возможны различные пути введения: в/в, эндолимфатическое, подкожное, инстилляция в околоносовые пазухи, в уретру, в мочевой пузырь, а также пероральный прием препарата.

Побочное действие. В некоторых случаях может наблюдаться кратковременный гриппопо-добный синдром, который является следствием процесса активации иммунной системы и не требует дополнительного лечения.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к интерлейкину -2 или другому компоненту в анамнезе, аллергия на дрожжи, беременность, декомпенсированная сердечная, печеночная, почечная недостаточность; метастазы в головной мозг.

Особенности применения. Применение Ронколейкина® при аутоиммунных заболеваниях требует тщательного иммунологического контроля. Быстрое внутривенное введение препарата приводит к созданию высокой концентрации ИЛ-2 в системном кровообращении, что может сопровождаться явлениями сердечно-сосудистой недостаточности.

Заключая раздел подчеркнем наиболее важные побочные эффекты препаратов, возможность которых широко обсуждается:

1. Сенсибилизация вследствие чужеродности моноклональных антител, которая может снижать эффект подобного рода препаратов.
2. В некоторых случаях развитие неконтролируемой иммунной супрессии, которая может привести к развитию инфекционных осложнений. Особенно это возможно в случаях комбинирования биологических иммуносупрессивных препаратов с химическими.
3. При введении ОКТ-3, т. е. препаратов против CD3 структуры антигенраспознающего рецептора, может наблюдаться активация Т-лимфоцитов.

Приведем дополнительно перечень кратко охарактеризованных препаратов на основе моно-клональных антител, созданных в последние годы.

Адалимумаб – полностью гуманизированные рекомбинантные моноклональные антитела против ОНФα. Предназначены для лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Атасисепт – рекомбинатный химерный белок, содержащий внеклеточный лиганд - связывающий фрагмент рецептора TACI, трансмембранный активатор и Са-модулятор и модифицированный Fc-фрагмент человеческого IgG. Атасисепт является антагонистом двух цитокинов – BLys (стимулятора В-лимфоцитов) и APRIL (индуцирующего пролиферацию лиганда А), которые влияют на созревание, функционирование и выживание В-клеток. Показания - лечение системной красной волчанки, ревматоидного артрита, В-клеточных злокачественных новообразований и рассеянного склероза.

Афлиберцепт - рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточных доменов человеческого рецептора фактора роста эндотелия сосудов, соединенных с компонентом Fc- фрагмента человеческого IgG1. Специфический антагонист циркулирующего VEGF.

Бевацизумаб – моноклональные антитела против фактора роста сосудистого эндотелия. Показания – лечение метастазов колоректальной карциномы (совместно с 5-фторурацил).

Голимумаб - человеческое моноклональное антитело к ФНО-а. Показания - лечение ревматоидного артрита.

Даклизумаб - моноклональное гуманизированное антитело (IgG1) против с а субединицы рецептора человеческого ИЛ-2 (СД25), который экспрессируется на активированных лимфоцитах после взаимодействия с чужеродным антигеном. Показания - лечение острого криза отторжения.

Денилейкин - дифтитокс - рекомбинатный составной белок, состоящий из фрагмента дифтерийного токсина, связанного с человеческим ИЛ-2. Показания - лечение рецидивирующей или рефрактерной кожной Т-клеточной лимфомы.

Деносумаб - моноклональные антитела подкласса IgG2 против рецептора-активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) человека.

Ибритумомаб - Тиуксетан - Анти-СД20 моноклональные антитела. Показания - лечение рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной не-ходжинской лимфомы после лечения ритуксимабом.

Ипилимумаб - человеческое анти CTLA-4 моноклональное антитело (IgG1). Подавляет взаимодействие CTLA-4 с В7.1 и В7.2, что способствует активации иммунного ответа. Показания - лечение меланомы.

Катумаксомаб (Ремоваб) - моноклональное трифункциональное антитело, имеющее 2 разных антиген-связывающих фрагмента и 3й функциональный связывающий фрагмент. Активно связывается с опухолевыми клетками через специфический связывающий фрагмент для СД3. Своим Fc-фрагментом активирует вспомогательные клетки, имеющие рецептор к Fcy (FcyR+ клетки). Показания - лечение эпителиальных опухолей.

Лебрикизумаб - гуманизированное моноклональное антитело (IgG4) против ИЛ-13. Показания - лечение бронхиальной астмы.

Муромонаб - анти-СД3 мышиные IgG2 моноклональные антитела. Показания - лечение острого криза отторжения почечного аллотрансплантата.

НАТАЛИЗУМАБ (Тизабри) - рекомбинантное гуманизированное антителопротив а4-интегринов-а4(31 и а4(37. Блокирует взаимодействие а4(37-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, аддресином-1 (MadCAM-1). Нарушение этих молекулярных связей препятствует миграции моно-нуклеарных лейкоцитов через эндотелий в воспалительную паренхиму. Дополнительный механизм действия натализумаба может быть обусловлен его способностью угнетать воспалительные реакции в тканях вследствие угнетения взаимодействия а4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. За счет подобного механизма действия натализумаб способен угнетать очаговые воспалительные реакции и ингибировать дальнейшее поступление иммунных клеток в воспалительные ткани. Показания - лечение рассеянного склероза.

Очаги поражения при рассеянном склерозе возникают при проникновении активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. После миграции через гематоэнцефали-ческий барьер лейкоциты вступают во взаимодействие с молекулами адгезии на поверхности воспалительных клеток и эндотелиальных клеток на стенках кровеносных сосудов. Взаимодействие между а4(31 и мишенями является важной составляющей патологического воспаления тканей мозга, нарушения этих взаимодействий снижает воспаление. У здорового человека адгезивные молекулы клеток сосудов-1 (VCAM-1) не экспрессируются в паренхиме мозга. Однако, в присутствии провоспалительных цитокинов молекулы VCAM-1 появляются на поверхности эндотелиальных клеток и, возможно, на поверхности глиоцитов вблизи очага воспаления. В условиях воспаления тканей центральной нервной системы (ЦНС) при рассеянном склерозе, взаимодействие а4(31 с молекулами VCAM-1, соединительным сегментом-1 (CS-1) и остеопоэти-на обуславливает крепкую адгезию и миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, запуская тем самым воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокирование молекулярных взаимодействий а4р1 с его мишенями при рассеянном склерозе снижает уровень воспалительных процессов в тканях мозга и ингибирует дальнейшее поступление иммунных клеток в очаг воспаления.

Нейгранин - полностью рекомбинантный гибридный белок, состоящий из сывороточного альбумина человека и человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора-1 (Г-КСФ1), полученного методом рекомбинантной ДНК-технологии. Сохраняет фармакологическую активность Г-КСФ in vivo, т.е. стимулирует мобилизацию нейтрофилов и гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга.

Окрелизумаб – гуманизированное, гликозилированное моноклональное антитело против CD 20 (В-лимфоциты). Показания - лечение ревматоидного артрита.

Панитумумаб – рекомбинатное, гуманизированное IgG2 моноклональное антитело против человеческого рецептора эпидермального фактора роста (EGFr). EGFr способствует росту клеток в нормальной эпителиальной ткани, включая кожу и фолликулы волос, и экспрессируется на многих опухолевых клетках. Панитумумаб связывается с лигандным участком связывания EGFr и ингибирует аутофосфорилирование рецептора, вызванное всеми известными лигандами EGFr. Связывание панитумумаба с EGFr приводит к интернализации рецептора, ингибирования роста клеток, индукции апоптоза и снижению продуцирования интерлейкина 8 та сосудистого эндотелиального фактора роста. Добавление панитумумаба к радиационной терапии, химиотерапии и/или другим целевым терапевтическим средствам в исследованиях на животных приводило к повышению противоопухолевого эффекта по сравнению с использованием радиационной терапии, химиотерапии или целевых терапевтических средств без панитумумаба.

Саграмостим (Лейкин) - рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-моноцитарный ко-лониестимулирующий фактор. Показания - лечение болезни Крона. В США 400.000 – 600.000 больных болезнью Крона. Поражения трансмуральные, обычно гарнуломатозные воспалительные, изъязвление мукозных, интестинальных структур, образование фистул. Вне ЖКТ – артриты, артралгии, ирититы, увеиты.

Танезумаб – гуманизированное IgG2 моноклональное антитело против фактора роста нервной ткани (ФРН). Показания – лечение средней тяжести или тяжелой хронической боли.

Тоцилизумаб – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела против рецептора ИЛ-6. Показания – лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности.

Трастузумаб – гуманизированные моноклональные антитела против HER2. Показания – лечение рака груди.

Цетуксимаб (Эрбитукс) – моноклональные химерные антитела (IgG1-класса) против рецептора эпидермального фактора роста. Показания – лечение колоректального рака; сквамозной карциномы головы и шеи.

Эрлотинив/Гефитиниб – ингибитор тирозин киназы рецептора эпидермического фактора роста. Показания – лечение рефрактерного или метастатического не-мелко-клеточного рака легких, метастатического рака груди, рака поджелудочной железы (Эрлотиниб), не-мелко-клеточного рака легких (Гефитиниб).

GSK 315234 А – гуманизированное моноклональное антитело против Онкостатина М.

Онкостатин М – элемент из семейства ИЛ-6, присутствует в воспаленном синовиальном слое и крови пациентов с ревматоидным артритом. Активизирует эндотелий, стимулирует высвобождение воспалительных медиаторов, пролиферацию синовиальных клеток, развития кровеносных сосудов, хрящевой распад, остеокластогенез, развитие костной эрозии.

LY 212 739 9 – гуманизированные моноклональные антитела (IgG4) против мембраносвязан-ного растворимого фактора, активирующего В-лимфоциты (BAFF).

ONY-P - вакцина для лечения рака предстательной железы без определенных метастазов у пациентов с первыми признаками резистентности к гормональной терапии. Препарат состоит из 2х компонентов, которые представляют собой аллогенные клетки, полученные из тканей предстательной железы человека; первый компонент - Р4Е6 – клеточная линия, полученная из тканей первичной опухоли предстательной железы; второй компонент - OnyCap23, субклон клеток здоровой предстательной железы, который по своему генному профилю схож с клетками костных метастазов.

МДХ – 010-06 - моноклональные человеческие антитела против молекул CTLA-4, угнетающих иммунную систему. Нейтрализация CTLA-4 усиливает ответ активированных Т-клеток.

МДХ-1100-06 - человеческие антихемокиновые CXCL моноклональные антитела. Показания - лечение активного язвенного колита.

СДР 870 - Fab фрагмент моноклональных антител против TNFα, который продуцируется E.coli, конъюгированный с полиэтиленгликолем. Не связывает комплемент, не опосредует АТ-зависимую, клеточноопосредованную цитотоксичность, т.е. не цитотоксичен в отношении TNF-экспрессирующих клеток. Показания - лечение активного ревматоидного артрита.