Особенности системных и местных иммунных реакций при беременности

Основная особенность беременности заключается в том, что плод по отношению к матери является генетически наполовину чужеродным (полу-аллогенным) организмом, который до положенного срока не отторгается. Аллогенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гаплоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном организме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, который развивается с первых часов после зачатия и действует до развития родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной системе матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения на всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт, созревающий плод).

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и формируется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происходит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет определенных изменений системных и местных иммунных реакций. Для лучшего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эволюцию в процессе беременности.

Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Впервые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция антиген – антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время известно, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами, наделен антигеном МА-1, который открывается при капацитации на внутренней поверхности супрану-клеарной мембраны акросомы сперматозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйцеклетку происходит в области прозрачной зоны (см. ниже). На яйцеклетке есть молекулы адгезии, которые “удерживают” сперматозоид во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворению. Выраженность экспрессии на яйцеклетке специфического рецептора к антигену МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки могут блокировать этот рецептор, различные ферменты – удалять (“снимать”) его, стрессовые факторы – подавлять его экспрессию.

Какие же иммунные механизмы создают условия для выживания и нормального развития оплодотворенной яйцеклетки, а затем и плода, являющегося наполовину несовместимым с организмом матери (полуаллогенный трансплантат)?

Естественная толерантность женщины к сперматозоидам и бластоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) трансплантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносупрессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессорны-ми факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генетически детерминированной сниженной функциональной активностью).

Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona pellucida), которая, как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последующие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоциста) вплоть до имплантации последней на 5-6-й день после оплодотворения в гормонально подготовленную матку.

Однако доказано, что в норме женщина в процессе интимной жизни всегда сенсибилизируется молекулами HLA-гаплотипа партнера вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также благодаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.

Решающее значение в изосенсибилизации партнерши антигенным материалом мужчины придается растворенному в эякуляте трофобласт-лимфоцитперекрестному антигену – TLX. До настоящего времени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сходны с HLA, другие – соответствуют таковым специфического антигена трофобласта (Трф) человека.

Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровождается пиком в крови и биологических субстратах половых гормонов - эстрогенов и гестагенов. Сразу же после зачатия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плодного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способствующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременности. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты (CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся трофобласту.

Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в течение всей беременности (до последних недель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, ИЛ-10 и других цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя синтезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колони-естимулирующий фактор (GM-CSF). Кроме того, продуцируемый локально в плаценте трансформирующий фактор роста (3 (TGFбета) оказывает мощный иммуносупрессивный эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализаторов выкидыша.

В период имплантации и на ранних стадиях беременности в материнской децидуальной оболочке, которая прямо контактирует с развивающимся трофобластом, присутствует большое количество Т-лимфоцитов, макрофагов, естественных киллерных клеток. Показано, что среди Т-лимфоцитов большая часть имеет фенотип Тх-2 типа и продуцируют ИЛ-4, ИЛ-10 и макрофаг-колониестимулирующий фактор. Кроме того, оказалось, что же Т-лимфоциты продуцируют большое количество фактора, ингибирующего лейкемию (LIF). Известно, что LIF играет необходимую роль в подготовке эндометрия к имплантации и последующего развития плода. В условиях недостаточной продукции LIF образовавшаяся нормальная бластоциста неспособна имплантироваться в эндометрии. В продукции LIF принимают участие также другие Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки, а также эпителиальные клетки эндометрия. Следует подчеркнуть, что при развитии беременности описанные изменения, т.е. повышение функции Тх-2 типа по продукции ИЛ-4, ИЛ-10, а также повышение М-КСФ и LIF происходит локально и в периферической крови может быть не обнаружена.

Оказалось, что указанные локальные изменения функции Тх-2 типа происходят под влиянием прогестерона, концентрация которого с первых дней беременности возрастает. ИЛ-4 в свою очередь вызывает активацию других Т-лимфоцитов, индуцируя выработку М-КСФ и LIF И, наконец, оба цитокина - ИЛ-4 и ИЛ-10, подавляют функцию Тх-1 типа, уменьшая продукцию ИЛ-2, уИНФ и ОНФа, т.е. тех цитокинов, которые способны прервать беременность, отторгнув оплодотворенную яйцеклетку. Уникальная роль децидуальных ЕК-клеток в поддержании нормальной беременности.

Естественные киллерные клетки представляют собой популяцию лимфоцитов, относящихся к врожденному иммунитету и играют важную роль первой линии иммунной защиты. Они характеризуются экспрессией на своей поверхности таких молекул, как СД56 и СД16 и отсутствием молекулы СД3. ЕК-клетки экспрессируют широкий спектр активационных рецепторов, которые после связывания со специфическими лигандами, которые есть на клетках-мишенях, приводят к развитию повышения их цитотоксической активности и/или продукции цитокинов и хемо-кинов. Для предотвращения нежелательной активности ЕК-клетки экспрессируют также различные ингибиторные рецепторы, большинство их которых являются HLA-молекулами класса 1. Такие ингибиторные рецепторы контролируют активационные сигналы, которые опосредуются активационными рецепторами. Активация ЕК-клеток приводит к лизису клеток-мишеней и/или, как мы уже говорили, продукции провоспалительных цитокинов таких, как ОНФ или ИНФ. Функция ЕК-клеток крайне важна в борьбе против вирусных инфекций, а также для предотвращения роста опухолей. В периферической крови количество ЕК-клеток не превышает 10-15%. ЕК-клетки были также обнаружены и у небеременных женщин в эндометрии, где их количество варьировали в зависимости от овариального цикла. Показано, что в период имплантации количество ЕК-клеток существенно возрастает в месте имплантации, и они представляют собой доминирующий клеточный цикл материнских иммунных клеток в децидуальной мембране на ранних сроках беременности. Однако, такие децидуальные ЕК-клетки фенотипически и функционально отличаются от ЕК-клеток периферической крови. Показано, что большая часть ЕК-клеток периферической крови экспрессируют на своей поверхности СД16+ маркер, но плохо экспрессирует СД56- маркер, и функционально эта популяция клеток является высоко цитолитической. В то же время большая часть субпопуляции децидуальных клеток не экспрессирует на своей поверхности СД16 молекулу, зато очень активно экспрессирует на своей поверхности СД56 молекулу, и такие децидуальные ЕК-клетки являются хорошими продуцентами цитокинов.

В децидуа льной ткани до 70% из общего числа иммунных клеток представлены СД56brightСД3-; СД16- и СД160- ЕК-клетками. Интересно, что СД160 молекула сильно экспрессируется на ЕК-клетках периферической крови и представляет собой киллинг-активирующий рецептор, который активируется при контакте с молекулой локуса HLA-C.

Т.о., децидуальные ЕК-клетки имеют фенотип СД56brightСД16-СД160-СД3-; это малые аграну-лярные лимфоциты, с высокой пролиферативной активностью и хорошие продуценты цитоки-нов. ЕК-клетки периферической крови - СД56dimСД16+СД160+СД3- - это большие гранулярные лимфоциты с высокой perforin+ цитолитической активностью.

Клетки трофобласта, которые проникают в децидуальную ткань, относятся к тем немногочисленным соматическим клеткам, которые не экспрессируют классические молекулы 1а-класса локусов HLA-А и B. Из числа молекул 1а-класса они экспрессируют только молекулы локуса HLA-С отцовского и материнского происхождения. Вместе с тем, только клетки трофобласта экспрессируют неклассические молекулы 1b-класса локусов HLA-E, -F и –G (причем, молекулы HLA-G есть не только мембранно-связанные, но и растворимые).

Децидуальные ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы как для классических, так и неклассических молекул HLA класса 1: HLA-C, -E, -G. Связывание рецепторов с молекулами HLA в зависимости от фенотипа рецепторов сопровождается либо активацией, либо супрессией продукции цитокинов и/или развития цитотокисчности.

Поскольку большинство децидуа льных ЕК-к леток отли чаются от ЕК-клеток периферической крови по своему литическому потенциалу и ориентированы скорее на синтез цитокинов, а не лити-ческую активность, в настоящее время считают, что они своими цитокинами (макрофагальный– колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, лейкемия-ингибирующий фактор, ангиогенный фактор роста-ангиопоэтин-2) контролируют развитие плаценты, развитие материнских спиральных артерий и поддерживают физиологическое протекание беременности. Вместе с тем, цитолитический потенциал децидуальных ЕК-клеток сохраняется, поскольку содержание в них гранзима В и перфорина не отличается от ЕК-клеток периферической крови. Однако, этот потенциал контролируется неизвестным пока механизмом, возможно, это прогестерон–индуцированный блокирующий фактор. Возможно, это связано с тем, что клетки трофобласта экспрессируют недостаточное количество рецепторов, активирующих цитотоксичность децидуальных ЕК-клеток; предполагают также, что для активации децидуальных ЕК-клеток не хватает ИЛ-2, который не продуцируется в дуцидуа.

Вместе с тем, в нужный момент, например, при развитии инфекции, децидуальные ЕК-клетки играют важную роль как первая линия защиты от вирусов (например, ЦМВ), предотвращая распространение и инфицирование плода за счет продукции γИНФ и цитолитической активности.

Как видно, в организме здоровой женщины существует генетически запрограммированный иммунный механизм, обеспечивающий снижение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантированной бластоцисте и эмбриону.

Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента. Она выполняет несколько функций.

Основные из них:

1. Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду IgG (всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуцируемого плодом альфафетопротеина – белка с мощной иммуносупрессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоцитов и эритроцитов плода.
2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это сорбция анти-HLA-антител, направленных к отцовскому HLA-гаплотипу, которые не проявляют цитотоксической активности по отношению к трофобласту благодаря инактивации С3-конвертазы системы комплемента.
3. Иммунорегуляторная функция. Осуществляется путем синтеза in situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать – плод. Помимо отмеченных выше интерлейкинов и цито-кинов, следует отметить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластический бета 1 -гликопротеин. ПГЕ2 начинает продуцироваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуносупрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хорионическим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кислородзависимого метаболизма, про-цессинга и презентации антигенов.

При беременности определенные изменения претерпевает также и системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторного звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьшения иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к концу I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель. Супрессорный механизм имеет специфический характер, т.е. направлен преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа, а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на системный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лимфоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого механизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здоровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из факторов риска патологии беременности.

Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды и плацентарный лактоген, которые содействуют максимальному повышению числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.

Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доминанты в сроке 8-32 недель беременности. Отмена супрессивного влияния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением хелперного эффекта перед родами.

Вышеизложенное свидетельствует о важнейшей роли гормональных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Существует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в этом процессе.

Первый механизм – отсутствие повреждающего влияния на плод HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации отцовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсибилизации не выяснена.

В настоящее время принято считать, что на клетках трофобласта не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II класса. Это обеспечивает его “недосягаемость” для иммунной системы матери. Между тем анти-HLA-антитела обнаруживаются у 20% первично и у 80% повторно беременных женщин. В определенной мере они формируются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне зависимости от уровня в крови матери анти-HLA-антител, они не оказывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофобласта факторов, инактивирующих С3-конвертазу. Благодаря этому система комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-HLA-антител не реализуется.

Второй механизм защиты обусловлен характерной особенностью трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках молекул “неклассического” HLA-G локуса. Эти молекулы не представлены на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локусом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и матерью в связи с тем, что молекулы HLA-G ингибируют рецепторы естественных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к трофобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении плаценты в родах.

Третий механизм защиты иммунного характера обусловлен синтезом у беременной IgG-антител против специфического антигена трофобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания антигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и роста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса IgG1 и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны матери. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотношениях в системе мать – плод и основан на различиях партнеров по лимфоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного различия по HLA, сенсибилизация беременной к TLX не будет достаточной и блокирующий механизм за счет IgG1 не будет эффективным.

Асимметрические антитела и их роль в сохранении беременности.

В начале 80-х годов было показано, что во время гуморального иммунного ответа у млекопитающих, в том числе, и у человека, продуцируются антитела IgG класса в состав которых до 20% входят так называемые преципитирующие антитела, которые не активируют комплемент и не способны формировать нерастворимые комплексы антиген-антитело. Особенность молекулы IgG таких антител состояла в том, что имея два антигенсвязывающих фрагмента, они при этом отличались тем, что один антигенсвязывающий фрагмент связывался со специфическим антигеном, а другой этой способностью не обладал. Оказалось, что это происходило из-за того, что один из Fab-фрагментов молекулы IgG был “ослеплен” полисахаридными остатками маннозы. Остатки маннозы, которые блокировали Fab-фрагмент молекулы IgG, приводили к тому, что такое антитело не способно было адекватно связывать специфический антиген и, в конце концов, не было способно включать последующие иммунные эффекторные механизмы. В последующем, такие антитела класса IgG были названы асимметрическими антителами, предполагая при этом их функциональную особенность: асимметрические IgG антитела вели себя как одновалентные и блокирующие антитела. Эта особенность позволяла асимметрическим антителам защищать антигены от агрессивного воздействия различных иммунных механизмов, которые развиваются в период иммунного ответа. Отсюда выходило, что существование таких антител может нести двоякий эффект: в одном случае, эффект этот может быть полезным для организма, в другом случае – вредным. Например, если такое антитело защищает собственный антиген от иммунного ответа, тогда этот эффект полезный, протективный, регуляторный. С другой стороны, если такие антитела защищают бактериальный или паразитарный антиген, вызывая хроническую бактериальную или паразитарную инфекцию, тогда это безусловно, наносит вред организму. В конце концов, было показано, что в обычной нормальной сыворотке пропорция асимметрических IgG антител достигает 20%.

В 1990 г. было показано, что в сыворотке крови беременной женщины в первый триместр беременности количество асимметрических IgG антител повышается до 60-70%. При определении специфичности таких антител было показано, что они были направлены против антигенов отцовских лимфоцитов. Такие асимметрические IgG антитела были элиминированы из плаценты беременных женщин. После родов уровень асимметрических IgG антител в сыворотке возвращался к норме на 20й-30й день после родов. Было высказано предположение, что повышение количества асимметрических антител после зачатия со специфичностью против отцовских лимфоцитов способно нейтрализовать антигены отцовской специфичности, которые имеются в плаценте, с тем, чтобы на них не развивался иммунный ответ в организме матери во время вынашивания. Было высказано предположение, что повышение количества асимметрических IgG антител, направленных против отцовских лимфоцитов, связано с одним из факторов, регулирующих продукцию таких антител, который происходит из плаценты. Проведенные в последующем исследования показали, что таковым фактором является ИЛ-6, который продуцируется клетками плаценты. Интересно, что в отличие от здоровых беременных женщин, у которых количество асимметрических IgG антител повышалось до 50%, в сыворотке женщин с привычными спонтанными абортами такого повышения не происходило, и их уровень оставался в пределах 15-18%. В то же время, когда женщины с привычными спонтанными абортами получали иммунотерапию лимфоцитами мужа до беременности, то уровень сывороточных асимметрических IgG антител повышался.

При исследовании плацентарной ткани женщин в первом триместре беременности было показано, что клетки синцитиотрофобласта продуцируют высокое количество ИЛ-6. Если к В-лимфоцитам, выделенным из плаценты, добавляли ИЛ-6, то такие В-лимфоциты были способны синтезировать большое количество асимметрических IgG антител. Более того, уровень таких антител повышался, если в культуру in vitro добавляли не только ИЛ-6, а также ИЛ-4 и ИЛ-10. В то же время, если в культуру добавляли только ИЛ-4 или ИЛ-10, тогда продукция асимметрического IgG не повышалась. Не исключено также, что непрямой эффект на продукцию асимметрических антител во время беременности оказывает прогестерон. Говоря о механизме действия ИЛ-6 в повышении продукции асимметрических IgG антител, считают, что он сводится к тому, что ИЛ-6 усиливает гликозилирование молекулы IgG за счет повышения активности фермента гликозилтрансферазы.

Т.о., во время беременности, когда иммунная система женщины функционирует с превалированием функции хелперов 2 типа и это характеризуется подавлением активации клеточного иммунитета, качество IgG антител, которые синтезируются в организме женщины, модифицируются под влиянием ИЛ-6 плацентарного происхождения. В том случае, если уровень секретирующегося плацентарного ИЛ-6 нормальный, тогда синтез асимметрических гликозилированных IgG антител повышен, что способствует повышению блокирующей активности в защите антигенов плода против агрессивных биологических механизмов иммунного ответа матери. Это представляет собой один из многих механизмов, усиливающих иммунологический симбиоз между матерью и плодом и позволяющий матери выносить плод в течение определенного времени. Если же уровень ИЛ-6 нарушен, т.е. продукция ИЛ-6 плацентарными клетками либо недостаточна, либо очень высокая, в любом случае усиливается продукция агрессивных антител, т.е. антител, которые будут способствовать развитию механизмов отторжения развивающего плода. Важно заметить, что повышение продукции асимме-тричесиких IgG антител во время беременности отмечается не только к лимфоцитарным антигенам отцовской специфичности, но и к антигенам другого происхождения.

Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносупрессии при нормальной беременности.

Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности

1.Белок ранней фазы беременности, “включающий” функцию Т-лимфоцитов-супрессоров.

2.Антиген TLX, сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии.

3.Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA класса I. препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.

4.Наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G, способствующее:

а)созреванию Т-супрессоров;

б)подавлению функции ЕК-клеток.

5. Регуляторная роль ЕК-клеток, способствующая реализации процессов плацентации.

6.Супрессия функции макрофагов.

7.Барьерная функция плаценты.

8.Роль плаценты как сорбента анти-HLA-антител.

9.Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной иммуносупрес-сии за счет:

а)хорионического гонадотропина;

б)плацентарного лактогена;

в)трофобластического бета-1-гликопротеина;

г)прогестерониндуцированного фактора, который:

•  подавляет функцию ЕК-клеток;
• подавляет продукцию альфа-опухольнекротизирующего фактора (ОНФ);
• усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;
• повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора роста бета (TGFbeta); ПГЕ2.

10.Онкофетальный альфа-фетопротеин. обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом.

11.Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной продукции:

а)интерлейкина 4:

б)интерлейкина 10.

в)нецитотоксического IgG1.

12.Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшением продукции:

а)интерлейкина 2;

б)гамма-интерферона;

в)а льфа-ОНФ;

г)цитотоксических Ig G2a.

Из числа перечисленных факторов, способствующих развитию иммуносупрессии при нормальной беременности, можно вычленить следующие основные, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты полуаллогенного плода от иммунной системы матери:

1. Отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов системы HLA класса I и II;
2. Сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток 2-го типа;
3. Иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеобразный иммуносупрес-сивный фон в организме матери.

Срыв толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду возникает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/ге-стагены, либо вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний, активирующих реакции местного и системного иммунитета с участием Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. Чаще всего эти процессы протекают параллельно.

Активация Т-хелперов 1-го типа приводит к продукции провоспалительных цитокинов и нарушению эндокринно-иммунных взаимосвязей in situ в системе мать – плод. Известно, что Т-хелперы 1-го типа, активируя В-лимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2, оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта; Т-хелперы 2-го типа, наоборот, способствуют синтезу блокирующих IgG1. Таким образом, развитие иммунной реакции при воспалительных процессах с активацией Т-хелперов 1-го типа препятствует становлению одного из основных, рассмотренных выше, механизмов, защищающих плод от иммунной системы матери.