Симулект (Базиликсимаб)

Несмотря на значительные успехи в разработке иммуносупрессивных препаратов и использовании различных схем лекарственных комбинаций (двух-, трех- и даже четырехкомпонент-ных), острое отторжение остается наиболее общим и одним из самых главных послеоперационных осложнений при трансплантации органов. Например, при пересадке почки, по данным большинства лечебных центров, частота острого отторжения колеблется от 40 до 70 %. Более того, развитие первого криза отторжения примерно в 80-90 % случаев происходит в течение первых 6 недель после пересадки.

Острое отторжение является не только основной причиной быстрой гибели трансплантата. Анализ отдаленных результатов показал, что острое отторжение, имевшее место у реципиента в раннем послеоперационном периоде, даже если оно купировано, все же сказывается в последующем на длительности функционирования и приживления пересаженного органа. Так, у больных с трансплантацией почек, не испытавших реакции отторжения, приживление трансплантата составляло 93 % в течение 1 года и 88,5 % в течение 5 лет в сравнении с 85 % и 66,5 % соответственно у больных, перенесших острое отторжение. Последствия острого отторжения включают не только потерю трансплантата, но также нарушения функции почек и длительную госпитализацию.

Таким образом, предупреждение кризов отторжения продолжает быть важнейшей задачей при разработке новых стратегий лечения или новых иммуносупрессивных препаратов.

Симулект представляет собой химерное моноклональное антитело класса IgGl, направленное против а-цепи рецептора ИЛ-2 (т.е., CD25). Симулект получен с помощью рекомбинантной технологии и состоит из двух частей: человеческого Fc-фрагмента и мышиных Fab-фрагментов, несущих специфичность по отношению к а-цепи рецептора ИЛ-2.

Идея использовать рецептор ИЛ-2 в качестве мишени для антител с целью его блокировки основывалась на следующих соображениях. Известно, что антигенная стимуляция клеток моноцитарно-макрофагального ряда приводит к целому ряду событий, одним из которых является продукция ИЛ-1 и запуск им так называемого интерлейкинового каскада. Под влиянием ИЛ-1 Т-лимфоциты-хелперы (прежде всего, Тх1) начинают продуцировать ИЛ-2 - мощный ростовой фактор, приводящий к запуску пролиферативной реакции антигенстимулированных лимфоцитов. Одновременно с продукцией ИЛ-2, под влиянием того же ИЛ-1, на активированных лимфоцитах экспрессируется рецептор к ИЛ-2, с помощью которого и воспринимается сигнал к началу пролиферации. Поскольку рецептор к ИЛ-2 появляется только на активированных Т-лимфоцитах, логично было предположить, что моноклональные антитела к рецептору заблокируют его и предотвратят пролиферацию антигенактивированных Т-лимфоцитов. а-Цепь-(собственно CD25) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 55 кD и очень короткой внутриклеточной частью (всего 11 аминокислот), в связи с чем не участвует в трансдукции сигнала внутрь клетки; (3- и у-цепи имеют молекулярную массу 75 и 64 кD, более длинные внутриклеточные части и необходимы для передачи сигнала внутрь клетки. Каждая из трех цепей обладает способностью связывать ИЛ-2, однако связь эта отличается низкой аффинностью. Вместе с тем а, (3 и у-цепи обладают способностью нековалентно связываться между собой, объединяясь в триединый комплекс, который связывается с ИЛ-2 с высокой аффинностью. 

Подчеркнем еще раз, что на покоящихся Т-лимфоцитах отсутствует а-цепь рецептора ИЛ-2; напротив, после активации Т-лимфоцитов уровень экспрессии а-цепи достигает 100 000 молекул на 1 клетку. Особенностью Симулекта является то, что он не препятствует связыванию ИЛ-2 с β- и γ-цепями рецептора ИЛ-2. В связи с этим, одним из условий применения Симулекта является его назначение в комбинации с теми иммуносупрессорами, которые подавляют продукцию ИЛ-2 (например циклоспорин и кортикостероиды). Важно учитывать также то обстоятельство, что NK-клетки не страдают под влиянием Симулекта, поскольку на их поверхности конститутивно экспрессируются β- и γ-цепи рецептора ИЛ-2.

Симулект показан для профилактики острого отторжения органа при de novo трансплантации почки и должен использоваться вместе с иммуносупрессией циклоспорином и кортикосте-роидами. Рекомендованная кумулятивная доза Симулекта для взрослых составляет 40 мг и вводится в виде двух инъекций: 20 мг за 2 ч до трансплантации (0-й день) и 20 мг на 4-й день после операции. Введение препарата возможно либо в виде 20-30-минутной внутривенной инфузии, либо в виде болюс-инъекции, которые переносятся одинаково хорошо.

Интервал между инъекциями препарата в 4 дня был выбран на том основании, что в этот промежуток поддерживается уровень препарата в сыворотке крови выше порога насыщения рецептора и таким образом минимизируется риск «прорыва супрессии» из-за низкой сывороточной концентрации препарата перед введением второй дозы. Кумулятивная доза Симулекта 40 мг способна блокировать рецептор ИЛ-2 в среднем на 4-6 недель после трансплантации без резко выраженного снижения иммуносупрессии позже 6 недель.

Для детей с массой тела менее 40 кг рекомендована доза, составляющая половину стандартной дозы для взрослого: 10 мг внутривенно в 0-й и 4-й дни.

При изучении продукции различных цитокинов у больных с острыми кризами отторжения пересаженной почки оказалось, что у пациентов, не получавших Симулект, острый криз отторжения сопровождался усилением продукции ИЛ-2, повышением количества Т-лимфоцитов, экс-прессирующих рецептор к ИЛ-2 (CD25+ Т-лимфоциты), а также усилением продукции γИНФ и ИЛ-4. При использовании в схеме иммуносупрессии Симулекта не только снижалось количество CD25+ Т-лимфоцитов, но была подавлена и продукция ИЛ-2, ИЛ-4 и γИНФ. Авторы сделали вывод, что Симулект подавляет функцию Т-хелперов 1-го и 2-го типа.

Известно, что длительное применение кортикостероидов после пересадки почки приводит к развитию целого ряда осложнений, таких как инфекционные заболевания, сердечно-сосудистая патология, катаракта, асептический некроз кости и др. Использование Симулекта позволяет отменить длительное применение кортикостероидов у большинства реципиентов, не увеличивая риск развития острого криза отторжения.

Одним из частых и весьма грозных осложнений у больных после трансплантации являются инфекционные заболевания, в том числе обусловленные оппортунистической инфекцией, например, герпесвирусной. Частота этих осложнений прямо пропорционально связана с тяжелой иммуносупрессией и нарушением функции иммунной системы. Применение Симулекта вместо АТГ/АЛГ у больных с почечным аллотрансплантатом сопровождаеися меньшей частотой кризов отторжения и эпизодов реактивации герпесвирусной инфекции. Другими словами, Симулект в комплексе с циклоспорином обеспечивает более «щадящую иммуносупрессию», которая, не давая инфекционных осложнений, все же подавляет трансплантационную реакцию отторжения.