Сандиммун неорал (Циклоспорин)

Циклоспорин (циклоспорин А) является циклическим эндекапептидом, выделенным из грибов Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum; впервые был разрешен для применения в клинике в 1982 г. Основным показанием для использования препарата в клинике было лечение острого криза отторжения почечного аллотрансплантата. Введение циклоспорина в клиническую трансплантологию по праву считается знаменательным событием, которое послужило мощным толчком к повышению эффективности трансплантаций сначала почки, а затем и многих других органов. К настоящему времени в мире накоплен громадный опыт применения циклоспорина в трансплантологии и лечении аутоиммунных заболеваний, сначала в виде препарата с торговым названием Сандиммун, а затем Сандиммун Неорал.

Сандиммун Неорал представляет собой микроэмульсионную лекарственную форму с улучшенными по сравнению с Сандиммуном показателями биодоступности и более стабильными фармакокинетическими характеристиками. Сандиммун и Сандиммун Неорал выпускают в виде желатиновых капсул (25, 50 и 100мг циклоспорина) и во флаконах по 50 мл (100мг циклоспорина в 1 мл). Максимальная концентрация циклоспорина в плазме крови достигается через 1-3 ч после перорального приема. Около 41-58 % всосавшегося препарата содержится в эритроцитах, 4-9 % – в лимфоцитах, 5-12 % – в гранулоцитах, 33-47 % – в плазме крови. Около 57 % циклоспорина связано в плазме с липопротеинами высокой плотности, 25 % – с липопротеинами низкой плотности и около 2 % – с липопротеинами очень низкой плотности. Таким образом, распределение препарата в организме больных зависит от уровня липопротеинов крови, фракции которых значительно варьируют, особенно при нефротическом синдроме.

Циклоспорин метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома Р-450 с образованием около 15 метаболитов. Выведение препарата и его метаболитов осуществляется приемущественно с желчью, 6 % введенной дозы выводится через почки. Выведение зависит от возраста больного. У детей, при пересчете количества препарата на массу тела, циклоспорин выделяется из организма быстрее, чем у взрослых. Поэтому им требуются относительно более высокие дозы циклоспорина. Нарушение функции печени и почек сопровождается повышением концентрации циклоспорина в крови. Период полувыведения из организма составляет от 6,3 ч у здоровых добровольцев до 20,4 ч у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Двукратный прием препарата с 12-часовым интервалом достаточен для поддержания терапевтической его концентрации в крови. В связи с возможностью токсических эффектов необходимо контролировать содержание циклоспорина в цельной крови. Определяют уровень препарата в крови радиоиммунологическим методом с использованием поликлональных или моноклональных антител.

Многочисленные исследования механизма действия циклоспорина, проведенные в первые годы его использования в клинике, установили несколько принципиальных фактов:

• циклоспорин не убивает иммунокомпетентные клетки;
• основной мишенью для него является Т-лимфоцит-хелпер;
• циклоспорин обратимо подавляет продукцию ИЛ-2 – основного ростового фактора, который необходим для пролиферации лимфоцитов (прежде всего, Т-клеток), участвующих в реализации иммунного ответа.

Известно, что Т-лимфоцит-хелпер (CD4+ Т-лимфоцит) с помощью своего Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТАГРР) распознает чужеродный пептид и передает информацию об этом в ядро клетки.

При связывании пептида с ТАГРР протеинкиназа последнего активирует сигнальный путь, который приводит к высвобождению Са2+ из эндоплазматической сети в цитозоль. Высокое цитозоль-ное содержание Са2+ активирует кальцинейрин – один из Са2+ – зависимых ферментов – фосфатаз.

Активированный кальцинейрин действует на транскрипционный регуляторный протеин, который назван NFAT – нуклеарный фактор активированных Т-лимфоцитов. Дефосфорилированный под влиянием кальцинейрина NFAT приближается к ДНК и связывается в специальных регулятор-ных точках гена ИЛ-2, способствуя активации его транскрипции.

Оказалось, что циклоспорин, попадая в клетку, связывается со специфическим внутриклеточным белком – циклофиллином. Образовавшийся комплекс циклоспорин + циклофиллин присоединяется к кальцинейрину и блокирует ее активность. Это приводит к тому, что не наступает активации NFAT и как следствие – не активируется ген ИЛ-2.

Таким образом, главным эффектом циклоспорина является его способность подавлять продукцию ИЛ-2 Т-лимфоцитами-хелперами.

Как выяснилось позднее, под влиянием циклоспорина подавляется продукция ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ, α-ОНФ, γ-ИНФ. По данным литературы, циклоспорин подавляет также экспрессию CD40-лиганда на Т-лимфоцитах. Это означает, что при стимуляции пролиферации и дифференцировки В-клеток под влиянием Т-лимфоцитов не произойдет передачи ко-стимуляционного сигнала со стороны Т-лимфоцитов и таким образом будет нарушен гуморальный иммунный ответ. Было также показано, что под влиянием циклоспорина подавлялась активация Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа (определяли по количеству растворимого CD30 – маркера активации Т-хелперов 2-го типа), уменьшалось количество эозинофилов и снижалось количество растворимого Е-селектина – адгезивной молекулы, участвующей в миграции клеток в очаг воспаления.

Интересные данные были получены в последнее время при изучении in vitro влияния циклоспорина на способность продуцировать цитокины синовиальными фибробластами, полученными от больных ревматоидным артритом. Оказалось, что циклоспорин усиливал продукцию «супрессивного» ИЛ-10, что в конечном итоге приводило к снижению продукции таких важнейших провоспалительных цитокинов, как γ-ИНФ и ИЛ-15.Таким образом, на основании имеющихся сегодня данных о механизме действия циклоспорина, можно сказать, что иммуносупрессивный его эффект обусловлен обратимым подавлением функции Т-хелперов 1-го типа по продукции, прежде всего, ИЛ-2, что приводит к нарушению дифференцировки Т-киллеров и В-лимфоцитов; противовоспалительный же эффект реализуется за счет подавления таких провоспалительных цитокинов, как γ-ИНФ, α-ОНФ, ИЛ-1, ИЛ-15.

Уже в первые годы применения циклоспорина в трансплантационной клинике и получении первых сведений о механизме его действия, была сделана первая попытка использования этого препарата в лечении аутоиммунных заболеваний. Следует сказать, что трансплантология и трансплантационная иммунология были и остаются «полигоном», где изучаются иммунные механизмы распознавания и отторжения трансплантатов, создаются и отрабатываются методы и препараты иммуносупрессивного воздействия. После этого наиболее эффективные из них внедряются в клинику внутренних болезней для лечения аутоиммунных заболеваний на том основании, что трансплантационная реакция отторжения и аутоиммунное отторжение того или иного органа имеют много общего в иммунных механизмах поддержания воспаления.

Исследования, проведенные за последние два десятилетия по изучению эффективности циклоспорина в клинике аутоиммунных заболеваний, дали следующие результаты:

1.Эффективность препарата доказана в контролированных исследованиях при следующих заболеваниях:

• нефротическом синдроме;
• псориазе;
• атопическом дерматите;
• ревматоидном артрите;
• апластической анемии.

2.Проводятся испытания при таких заболеваниях:

• инсулинозависимом сахарном диабете;
• воспалительных заболеваниях кишечника;
• первичном билиарном циррозе.

3.Получена эффективность, однако нет публикаций контролированных исследований при следующей патологии:

• тяжелой миастении;
• полимиозите;
• псориатическом артрите;
• гангренозной пиодермии;
• ювенильном ревматоидном артрите;
• эрозивном плоском лишае полости рта.