Иммуносупрессивная терапия при аллотрансплантации

В современную схему предупреждения и лечения криза отторжения чаще всего входят: 

•  азатиоприн (имуран)— антиметаболит белкового синтеза; 
•  кортикостероиды – преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и др.; 
•  циклоспорин А (сандиммун).

Азатиоприн (имуран) в основном угнетает клеточный ответ, подавляя индукцию иммунных Т-лимфоцитов-киллеров. Назначается в дозе 2-3 мг/кг массы тела в день.

Кортикостероиды оказывают влияние на иммунную систему реципиента, угнетая макрофаги, Т-лимфоциты, синтез комплемента и цитокинов. Это позволяет купировать острый криз отторжения в начале его развития. Наиболее широко используется преднизолон. Для профилактики острого криза отторжения сразу же после пересадки назначают 3–4 мг/кг массы тела в день до стабилизации клинического состояния реципиента; поддерживающая доза – 0,5 мг/кг. С целью лечения острого криза отторжения стероиды назначают в очень высоких дозах: метил-преднизолон - до 1000 мг в сутки в течение 1–4 дней. Одним из механизмов иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов может быть торможение продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также снижение экспрессии продуктов главного комплекса гистосовместимости на мембране лимфоцитов (более подробно о механизмах действия гликокортикоидов см. главу 42).

Циклоспорин А открыл новую эру в трансплантации, которую так и назвали – “эра циклоспорина”. Началась она с 1982 г. По данным Института трансплантологии и искусственных органов МЗ России, двухлетнее выживание аллогенной почки с применением циклоспорина наблюдалось в 71% случаев по сравнению с 49% – без него. Такой результат объясняется тем, что циклоспорин влияет непосредственно на Т-хелперы, ингибируя продукцию ими ИЛ-2 и, таким образом, препятствует созреванию специфических Т-киллеров (CD8+ клеток). Данный механизм действия препарата обусловливает успехи трансплантологии в период “эры циклоспорина” (более подробно о механизме действия циклоспорина изложено в разделе 25.5.).

Средняя суточная доза циклоспорина – 5 мг/кг массы тела. Учитывая высокую нефро- и гепато-токсичность препарата, необходимо следить за его содержанием в периферической крови реципиента, что обеспечивает радиоиммунный метод с использованием наборов Cyclosporin RIA-kit. Доза циклоспорина в сосудистом русле должна быть в пределах 200-400 нг/мл, учитывая индивидуальное состояние больного в динамике. Применение циклоспорина должно сочетаться с применением других иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды, цитостатики и др.).

Для иммуносупрессивной терапии широко использовалась антилимфоцитарная сыворотка (АЛС), особенно ее глобулины-АЛГ, в связи с выраженным иммунодепрессивным влиянием. В настоящее время в центрах пересадки на Западе используют АТГ – антитимоцитарный глобулин. Положительные результаты при лечении острого криза отторжения обусловлены тем, что антитимоцитарные антитела оказывают комплементзависимое цитолитическое действие на Т-лимфоциты реципиента. В большинстве известных центров трансплантации применение АЛС и АТС было ограничено в связи с тем, что вследствие содержания белкового материала препараты вызывали тяжелые аллергические реакции, Кроме того, в эксперименте было установлено, что антилимфоцитарные сыворотки действуют на тимус – центральный орган иммунитета, вызывая его деструкцию. Это обязывает проявлять большую осторожность при использовании АЛС и АТС в трансплантологии.

В последнее время получен препарат ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела против СDЗ-компонента антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов. Благодаря блокированию рецептора, Т-лимфоциты реципиента не распознают антигены донора и иммунный ответ не развивается. Возможен и другой механизм иммуносупрессивного влияния ОКТ-3, который реализуется благодаря комплементзависимому цитопатогенному влиянию специфических антител на Т-лимфоциты (более подробно об иммуносупрессорах см. главу “Иммунотропные препараты).

Все препараты, которые используются для иммуносупрессивной терапии, имеют свои недостатки. О токсичности циклоспорина уже было сказано выше. Необходимо помнить, что иммуно-супрессивная терапия угнетает защитные иммунные реакции, углубляя состояние вторичного иммунодефицита, который чаще всего имеет место у больного еще до пересадки, что в результате приводит к инфекционным осложнениям (см. ниже).

Оценить достаточность (адекватность) иммуносупрессивной терапии можно с помощью использования в динамике некоторых иммунологических методик, обязательно опираясь на фон – исходный уровень иммунных показателей. Наиболее информативными методами являются: 

• определение количества Т-хелперов и Т-киллеров/супрессоров; 
• количественное соотношение этих клеток (иммунорегуляторный индекс), которое должно быть в пределах 1,0-1,3.