Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – это системное хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием воспаления синовиальной оболочки, что клинически проявляется в первую очередь эрозивным поражением суставов, а в дальнейшем – развитием висцеропатий. РА – одно из наиболее распространенных заболеваний. поражающих суставы, в среднем им страдает около 1% населения планеты. Пик заболеваемости РА приходится на возрастной период между 35 и 45 годами; в среднем в 3 раза чаще болеют женщины. Заболевание является причиной ранней инвалидизации и смертности, сопряжено с большими социальными и экономическими затратами как для больного, так и для общества. Это прямые затраты на медицинское обслуживание, непрямые затраты, связанные с потерей трудоспособности, а также такие труднооценимые затраты как боль, хроническая усталость, беспомощность, потеря способности к самообслуживанию и другие психологические проблемы. Расчеты, проведенные американскими учеными, показали, что ежегодная сумма всех прямых затрат на медицинское обслуживание одного больного с классическим серо положительным артритом составляет от 5 до 7 тыс. американских долларов (Т. Pinkus, 1995 ).

Клиническая диагностика. Характерным клиническим признаком РА является симметричное поражение мелких суставов рук и ног, проявляющееся болью, припухлостью и скованностью по утрам.

Для установления диагноза используют следующие критерии, разработанные Американской ревматологической ассоциацией:

• Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч до полного восстановления подвижности;
• Артрит, характеризующийся отечностью мягких тканей вокруг трех или более суставов, выявленной врачом при осмотре больного;
• Артрит,   характеризующийся   отечностью   проксимальных   межфаланговых,   пястно-фаланговых или запястных суставов;
• Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных суставов;
• Ревматоидные узелки;
• Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора;
• Рентгенографические признаки эрозий и/или периартикулярной остеопении мелких суставов рук.

Для установления диагноза РА достаточно наличия четырех из указанных признаков.

РА характеризуется достаточно широкими внесуставными проявлениями, утяжеляющими течение заболевания. Наиболее часто наблюдаются следующие проявления:

• Кровь: анемия, нейтропения, гипергаммаглобулинемия;
• Кожа: ревматоидные узелки, васкулит (особенно в области ногтевого ложа), хронические язвы голени;
• Глаза: эписклерит, сухой кератоконъюнктивит;
• Нервная система: синдром carpal tunnel (синдром поражения влагалищных оболочек запястья), ущемление спинномозговых корешков в шейном отделе;
• Сердце, легкие: перикардит, плеврит, фиброзирующий альвеолит;
• Увеличение внутренних органов: спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия.
• Недомогание, потеря массы тела.

Основными патологическими признаками РА со стороны суставов и костей являются:

• Синовит;
• Формирование паннуса (грануляционной ткани);
• Истончение хряща вплоть до его исчезновения;
• Эрозивное поражение кости.

Этиология. Точная причина (причины), инициирующая развитие ревматоидного артрита, пока неизвестна. По имеющимся данным, такой причиной могут быть вирусы, в частности, пар-вовирус, вирус Эпштейна – Барр, бактерии, микоплазмы, хламидии. Вирус Эпштейна – Барр может действовать как поликлональный активатор В-лимфоцитов, приводя к срыву толерантности. Не исключено, что в развитии РА могут быть “повинны” несколько инфекционных агентов. Возможно, при этом важную роль играют белки теплового шока, которые экспрессируются на эпителиальных клетках, пораженных инфекционным агентом, как это происходит в случае поражения хламидиями. Существуют вполне обоснованные предположения, согласно которым инфекционные агенты, наиболее часто встречающиеся у больных РА, имеют антигенные детерминанты, перекрестно-реагирующие с антигенами синовиальной оболочки хозяина (молекулярная мимикрия). Ученым удалось обнаружить наличие комплексов антиген-антитело локализующихся в синовиальной оболочке, Отложение иммунных комплексов приводит к продукции провоспалительных факторов, инициирующих и поддерживающих воспаление суставов (комплемент, ки-нины, свертывающая и фибринолитическая системы, лизосомальные ферменты, продукты метаболизма арахидоновой кислоты).

Иммунопатогенез. В настоящее время общепринята гипотеза, согласно которой начальные этапы развития РА связаны с иммунным ответом Т-лимфоцитов на антиген (антигены), природа которого пока неизвестна. Не исключено, что это может быть какой-то внешний, экзогенный антиген. Гипотетический антиген захватывается антигенпредставляющими клетками, переваривается (процессируется) и затем в виде пептида, помещаясь в пептидсвязывающую бороздку молекул главного комплекса гистосовместимости, презентируется Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам) для распознавания. В качестве АПК могут быть задействованы макрофаги, дендридные клетки, В-лимфоциты и даже хондроциты. После распознавания пептида Т-лимфоциты активируются и продуцируют лимфокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО), под влиянием которых стимулируются другие лимфоидные и моноцитарно-мак-рофагальные клетки. Новые клетки в свою очередь выделяют большое количество цитокинов и ростовых факторов, что приводит к активации фибробластов, остеокластов, нейтрофилов, макрофагов, пролиферации эндотелиальных клеток. Все это обусловливает хроническое воспаление синовиальной оболочки, разрушение хряща и кости и последующую генерализацию синовита. Таким образом, ранние изменения, развивающиеся при РА под влиянием цитокинов. включают пролиферацию клеток синовиальной оболочки, формирование новых сосудов в подсиновиальном слое за счет пролиферации эндотелиальных клеток и привлечения в этот слой большого количества различных лимфоидных клеток.

Ведущая роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА подтверждается следующими данными:

• Изучение клеток, инфильтрирующих синовиальную оболочку при РА, выявило присутствие, в основном, Т-хелперов (CD4+клеток); в нормальной (здоровой) синовиальной оболочке эти клетки отсутствуют;
• При индукции экспериментального артрита именно с помощью Т-хелперов (CD4+ клеток) можно “перенести” болезнь от одного животного к другому;
• При реактивных артритах у человека (например, при хламидийной инфекции) в суставе
• обнаружены Т-клетки, специфические по отношению к хламидийному антигену;
• Различная терапия, приводящая к снижению количества Т-лимфоцитов (дренаж грудного лимфатического протока, лимфоцитофорез, тотальное лимфоидное облучение) улучшало клиническое состояние больных с РА;
• Существование достоверной ассоциации между предрасположенностью к заболеванию РА и определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR4).

Исследования показали, что CD4+ Т-лимфоциты, инфильтрующие синовиальную оболочку, несут активационные маркеры (HLA-DR антигены и рецепторы к ИЛ-2), принадлежат, в основном, к альфа, бета-Т-лимфоцитам (лишь небольшая их часть относится к гамма-, дельта-Т-лимфоцитам) и продуцируют цитокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО), что позволяет отнести эти клетки к Т-хелперам 1-го типа. В синовиальной жидкости обнаружены как провоспали-тельные цитокины (ИЛ-1, 2, ФНО, ИЛ-6 и др.), так и противовоспалительные (TGFP и ИЛ-10). Наиболее сильным провоспалительным цитокином является альфа-ФНО, который может индуцировать продукцию других цитокинов и взаимодействовать с ними синергично. воздействуя на эндотелий, хондроциты, остеокласты и фагоцитирующие клетки. Введение нейтрализующих анти-ФНО, антител приводило к быстрому подавлению синовиального воспаления в эксперименте.

Наличие цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 способствует активации и дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки с последующим синтезом в синовиальной оболочке большого количества ревматоидного фактора.

Ревматоидный фактор представляет собой антитела, относящиеся к иммуноглобулинам классов М, G и А, направленные против Fc-фрагмента IgG. В рутинных ревматических тестах выявляют ревматоидный фактор, относящийся к классу IgM. ревматоидный фактор не является специфическим признаком РА, его присутствие зарегистрировано и при других хронических и аутоиммунных заболеваниях, например, при СКВ. Иногда ревматоидный фактор выявляется у здоровых лиц. Однако персистенция ревматоидного фактора может быть начальным признаком развития РА. Кроме того, наличие ревматоидного фактора является одним из плохих прогностических признаков. У больных РА могут выявляться и другие антитела, например антипери-нуклеарный фактор, антикератин, анти-RA 33, антитела.

В синовиальной жидкости пораженных суставов обнаруживается высокое содержание иммунных комплексов, в состав которых входит ревматоидный фактор. Эти иммунные комплексы активируют систему комплемента, что приводит к привлечению нейтрофилов, активации фагоцитоза, выделению протеолитических ферментов, простаноидов, свободных радикалов, кислорода, лейкотриенов. В конечном итоге все это приводит к повреждению хряща.

В последующем разрушение хряща поддерживает аутосенсибилизацию к коллагену, а продукция ревматоидного фактора (антиглобулина) – аутосенсибилизацию к собственному IgG. В итоге перманентная иммунная атака по отношению к суставным тканям приводит к деструкции сустава, его деформации и инвалидизации больного.

Синовиальная оболочка состоит из двух типов клеток: мукоидных (мукоцитов) и фагоцитарных. Оба типа клеток представляют собой барьер для сывороточных белков и служат для удаления нежелательного материала (разрушенных тканей и др.). Самым начальным проявлением РА является васкулит – воспаление мелких кровеносных сосудов внутрисуставных тканей, которое сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, развитием отека синовиальной оболочки, клеточной инфильтрацией – вначале полиморфонуклеарными лейкоцитами, а затем Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Воспаленная синовиальная оболочка гипертрофируется (за счет пролиферации синовиоцитов под влиянием цитокинов) и формирует грануляционную ткань (паннус), которая покрывает поверхность суставного хряща. Ферменты, которые высвобождаются местно из инфильтрирующих макрофагов, нейтрофилов эрозируют хрящ и кость. Лимфоидные клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку, иногда образуют скопления – лимфоидные фолликулы. Паннус содержит макрофаги, Т-лимфоциты, плазматические клетки. Иммунные комплексы, находящиеся в синовиальной жидкости, содержат ревматоидный фактор, компоненты комплемента: кроме того, в синовиальной жидкости присутствуют нейтрофилы, ферменты, цитокины.Некоторые ученые выделяют в иммунопатогенезе изменений в суставах пять фаз.

Первая фаза – неизвестный этиологический агент проникает в сустав, вероятнее всего через кровоток. Появляется гиперемия и отек субсиновиальной ткани. С кровью доставляются сенсибилизированные лимфоциты, начинается периваскулярная инфильтрация синовиальной ткани воспалительными клетками, синтез и секреция цитокинов.

Вторая фаза – медиаторная. лимфокины способствуют поддержанию воспалительного процесса. Фактор хемотаксиса моноцитов и фактор ингибирования миграции макрофагов активируют моноциты и макрофаги. Интерлейкин из моноцитов индуцирует прикрепление нейтрофи-лов к эндотелию за счет молекул адгезии. нейтрофилы инфильтрируют синовиальную ткань. лимфокины стимулируют гипертрофию и гиперплазию клеток синовиальной оболочки. Активированные макрофаги продуцируют:

• простагландины;
• коллагеназу;
• активатор плазминогена;
• синовиальный активатор, стимулирующий выброс активатора плазминогена из синовии альных фибробластов.

Происходит ангиогенез кровеносных и лимфатических сосудов.

Третья фаза – лимфоидная. Приток и пролиферация лимфоцитов приводят к образованию лимфоидных фолликулов. Плазмоциты синтезируют и секретируют Ig, в том числе ревматоидный фактор. Синовиальная жидкость содержит иммунные комплексы, ревматоидный фактор и протеолитические ферменты. Иммунные комплексы фагоцитируются нейтрофилами.

Четвертая фаза – агрессивная. Фибробласты пролиферируют, суставной хрящ деградирует, клетки выстилки синовиальной оболочки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты выбрасывают протеолитические ферменты. Происходит врастание ревматоидного паннуса, который представляет собой пролиферирующую синовиальную ткань, приобретающую способность к инвазивному росту и разрушению суставного хряща за счет нейтральных протеиназ, коллагеназ и эластаз, ферментов, которые продуцируются клетками, инфильтрирующими синовиальную ткань.

Пятая фаза – деструктивная. Воспалительный паннус проникает в находящуюся под хрящом кость. Активированные Т-хелперы продуцируют фактор активации остеокластов. Это стимулирует резорбцию кости остеокластами. Фиброзная грануляционная ткань замещает хрящ и кость, образуя спайки и приводя к слиянию движущихся поверхностей. Остеопороз, подвывих и изменения за счет давления в суставе приводят к клинической картине деформации.

Иммуно-лабораторная диагностика. Наиболее важным иммуно-лабораторным признаком, выявляющимся приблизительно у 70% больных является ревматоидный фактор (РФ), который представляет собой аутоантитела к Fc-фрагменту Ig G. Вместе с тем РФ не является специфическим для РА, он обнаруживается у больных многими хроническими инфекциями и у небольшого процента здоровых лиц. При РА в 3-60% случаев могут образовываться аутоантитела и к Fab-фрагментам иммуноглобулинов. Они представлены в основном Ig G и могут фиксироваться на аутологичных эритроцитах, вызывая их повреждения. Антинуклеарный фактор и антитела к коллагену выявляются у 10-30 % больных, первый чаще в синовиальной жидкости. Полагают, что коллаген становится иммуногенным при переходе из нерастворимой формы в растворимую (аутоантиген). Иммунные комплексы при РА обнаруживаются в 48-87% случаев; в их составе определяется IgG, IgM, комплемент и альфа-2-макроглобулин. В сыворотке крови чаще обнаруживаются мелкие ИК, слабо активирующие комплемент, а в синовиальной жидкости – крупные, хорошо активирующие. Мелкие иммунные комплексы могут определять в организме развитие ситуаций, свойственных сывороточной болезни. При РА они обусловливают развитие артериита, реже – полисерозита и, вероятно, легочных осложнений. Отложения их удается обнаружить в стенках сосудов.

Иммунные комплексы, формируемые в синовиальной жидкости из IgG и РФ, активируют комплемент и поглощаются фагоцитами синовиальной жидкости и синовиальной оболочки – А-клетками. Эти клетки после фагоцитоза содержат значительное количество включений округлой формы и напоминают тутовые ягоды – Ra-клетки – рагоциты. Удобным современным методом лабораторной диагностики ревматоидного фактора является нефелометрия, представитель которой анализатор Turbоx plus позволяет получить точные результаты в течение 30 минут.

Лечение должно быть направлено на решение основных задач: 

• улучшение и поддержание функции суставов за счет снижения воспалительного процесса в синовиальной оболочке; 
• предотвращение или существенное уменьшение скорости прогрессирования структурного повреждения сустава.

Традиционные подходы к лечению при ревматоидном артрите

I.Уменьшение боли:

1. Анальгетики;
2. Постельный режим (только в острой фазе);
3. Иммобилизация сустава.

II.Подавление воспалительного процесса в синовиальной оболочке, предотвращение или уменьшение деструкции сустава:

1. Антиревматические препараты, модифицирующие симптомы заболевания (simptom-modifying antireumatic drugs): а) нестероидные противовоспалительные препараты; б) кортикостероиды (в том числе в сустав);
2. Медленнодействующие антиревматические препараты (slower-acting drugs) – препараты “второй” линии: а) антималярийные; б) препараты золота; в) D-пеницилламин; г) салазопирин; д) метотрексат; е) анти метаболиты; ж) цитотоксические препараты; з) циклоспорин А (сандиммун-неорал);
3. Иммобилизация суставов, особенно коленного и лучезапястного.

III.Предотвращение деформации сустава:

1. Физические упражнения;
2. Физиотерапия.

IV.Реабилитация:

1. Физиотерапия;
2. Изменение профессии:
3. Адаптация к новым условиям жизни;
4. При необходимости – хирургическая терапия (синовэктомия или замена сустава).

Из лекарственных средств, применяющихся при ревматоидном артрите, следовало бы выделить, как наиболее важные препараты второй линии – медленнодействующие антиревматические препараты. Среди них особое место занимает циклоспорин А (сандиммун-неорал), один из современных иммуносупрессивных препаратов, пришедший в клинику аутоиммунных заболеваний из трансплантологии, где он оказался высокоэффективным при острых кризах отторжения пересаженных органов.

В последние годы все большее внимание привлекает идея раннего назначения препаратов второй линии, или медленнодействующих антиревматических препаратов. Особенно это касается случаев наличия прогностически неблагоприятных признаков в течении РА у конкретного больного. Кроме того, все чаще появляются сообщения об эффективном применении комбинации таких препаратов как, например, антималярийных и метотрексата, циклоспорина А и .ме-тотрексата. Идея использования при РА комбинации указанных препаратов также пришла из трансплантологии, где впервые применили трехкомпонентную терапию отторжения: кортико-стероиды, азатиоприн и циклоспорин А.

Ниже приведены рекомендации к назначению препаратов второй линии.

Современные рекомендации к назначению медленнодействующих антиревматических препаратов

1. Раннее назначение препаратов, особенно при наличии плохих прогностических признаков;
2. Непрерывное использование различных препаратов этой группы;
3. Регулярный мониторинг за состоянием больных с целью своевременного выявления про-грессирования заболевания;
4. Соответствующее изменение в терапии медленнодействующими препаратами при выявлении признаков прогрессирования заболевания (“потолок” эффективности препарата).
5. Использование комбинации медленнодействующих антиревматических препаратов.
6. Использование анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в качестве дополнительной (адъювантной) терапии, а не в качестве терапии первой линии.

Последствия РА часто недооцениваются. К сожалению, очень часто побочные эффекты от предполагаемого лечения рассматриваются как более тяжелые, чем “побочные эффекты” неле-ченного РА. В последние годы рекомендуются новые подходы к терапии больных РА, включающие раннее и более агрессивное лечение, применение новых препаратов, их комбинаций. Все это должно помочь адекватному контролю за воспалительным процессом, предотвращению ранней деструкции суставов, повышению качества и удлинению срока жизни больных. Возможные побочные эффекты и затраты от лечения, имеющиеся на одной чаше весов, всегда должны быть уравновешены последствиями и недооцененными затратами, которые дает плохое, неэффективное лечение больных РА.

В настоящее время многие авторы считают, что раннее агрессивное лечение больных способно приостановить развитие заболевания и контролировать его дальнейшее прогрессирование. Еще несколько лет назад больные РА в течение первого года от начала заболевания не получали агрессивную терапию. К сожалению, за это время у многих больных процесс стремительно развивался и в дальнейшем течение заболевания невозможно было взять под контроль. Кроме того, в последние годы доказано, что традиционные медленнодействующие антиревматические препараты, используемые каждый в отдельности, у 50% больных не давали эффекта в течение года от начала применения и должны были быть отменены по этой причине, либо по причине развития побочных эффектов. Все это обусловливает необходимость решения следующих задач: 

1. разработки показаний к раннему назначению препаратов второй линии; 
2.  поиска новых медленнодействующих антиревматических препаратов; 
3. изучения эффективности комбинированного назначения препаратов второй линии.

Имеются данные о высокой терапевтической эффективности при РА комбинированного применения метотрексата и циклоспорина А.

Применение метотрексата. Механизм действия метотрексата характеризуется снижением активности фермента дегидрофолатредуктазы, подавлением продукции ИЛ-1 и метаболизма арахидоновой кислоты.

При назначении метотрексата были выявлены следующие эффекты: 1) снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток: 2) подавление миграции лимфоцитов в воспаленную синовиальную оболочку; 3) подавление хемотаксиса нейтрофилов, их протеоли-тической активности, способности продуцировать лейкотриен В4 и генерировать супероксидные радикалы; 4) снижение спонтанной продукции ревматоидного фактора циркулирующими В-лимфоцитами.

Применение циклоспорина А (сандиммуна-неорала). Вследствие широких перспектив использования циклоспорина А (сандиммуна-неорала) в клинике аутоиммунных заболеваний ниже приводится опыт применения этого препарата в терапии больных РА, сформулированный в рекомендациях 2-го Международного консенсуса по применению циклоспорина А (1995).) (Подробней о механизме действия Циклоспорина смотри в Главе № Сочетанное применение им-мунотропных препаратов с различным механизмом действия – новое в иммуносупрессивной терапии.)

Показания к назначению циклоспорина А (сандиммуна-неорала):

1. высокая активность процесса, особенно в течение первого года развития РА;
2. раннее активное течение и тяжелая форма РА; V) внесуставные проявления РА.

Выделяют демографические, клинические, лабораторные, иммунологические, иммуногене-тические и рентгенографические критерии прогноза тяжелого течения РА.

Прогностические признаки тяжелого течения РА:

1. Пожилой возраст, женский пол;
2. Раннее вовлечение в процесс большого количества суставов;
3. Высокие показатели С-реактивного белка и СОЭ;
4. Высокие титры ревматоидного фактора;
5. Раннее развитие эрозивного поражения костной ткани;
6. Наличие у больного HLA – DR4 антигена.

Не все авторы разделяют мнение о высокой прогностической ценности определения HLA-фенотипа. Между тем, у HLA-DR4-положительных больных чаще развиваются внесуставные проявления РА, выявляются ревматоидные узелки, ревматоидный сывороточный фактор и они чаще подвергаются хирургическому лечению. Кроме того, у больных с синдромом Фелти (спле-номегалия, нейтропения), который описан у больных с тяжелым течением РА, достоверно чаще (в 90% случаев) выявляется HLA-DR4 антиген (есть данные о высокой частоте HLA-DQ 7 у больных с РА).

Противопоказания к назначению циклоспорина А (сандиммуна-неорала): 

1.  наличие опухоли в настоящем или в прошлом (за исключением базальноклеточной карциномы); 
2.  не поддающаяся контролю артериальная гипертензия; 
3. нарушения функции почек (перед началом лечения необходимо получить 2-3 нормальных значения уровня креатинина); 
4.  иммунодефицит и нейтропения (за исключением селективного дефицита IgA); 
5.  лейкопения или тромбо-цитопения (если это не синдром Фелти); 
6.  нарушение функции печени.

Алгоритм лечения циклоспорином А (сандиммуном-неоралом) 

1. Стартовая доза 2,5-3,5 мг/кг массы тела в лень.

Доза распределяется на два приема (допускается прием всей дозы разово). N.B.! не ждите (не обещайте) немедленного клинического эффекта!

2. Титрование индивидуальной адекватно-эффективной дозы: Через 4-8 недель от начала лечения повышение дозы до 5 мг/кг/день.

Повышать дозу следует постепенно из расчета 0,5-1,0 мг/кг день с интервалом 1-2 месяца. При достижении эффективной, максимально переносимой дозы, но не превышающей 5 мг/кг/ день, и стабильном состоянии больного в течение 3 месяцев дозу препарата снижают из расчета 0,5 мг/кг/день с интервалом 1 – 2 месяца.

3.Отмена препарата.

Если прием препарата в максимально переносимой дозе (5 мг/кг/день) в течение 3 месяцев не дает выраженного клинического эффекта (или дает частичный эффект), препарат должен быть отменен (либо обсуждается вопрос о совместимости его применения с другим препаратом второй линии).

4.Контроль за нефротоксичностью препарата.

Определение уровня креатинина каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев заболевания. Далее – ежемесячно. N.B.! При повышении уровня креатинина на 30 % выше исходного уровня – снижение дозы препарата на 50%. Факторы риска, способствующие проявлению побочных эффектов циклоспорина А (сандиммуна-неорала):

1. Возраст старше 60 лет;
2. Применение противоэпилептических препаратов;
3. Использование кетоконазола, флюконазола, триметоприма, эритромицина, верапами-ла, дилтиазема;
4. Использование алкилирующих препаратов, например, циклофосфамида;
5. Использование любых экспериментальных препаратов в течение 3 месяцев до начала лечения;
6. Предопухолевые состояния, например, лейкоплакия, моноклональная парапротеинемия, миелодиопластический синдром;
7. Острое инфекционное заболевание, которое может потребовать временного перерыва в лечении;
8. Беременность и лактация.

В последние годы разрабатываются новые иммуномодулирующие подходы в лечении аутоиммунных заболеваний:

1. Влияние на функцию антиген-презентирующих клеток.
2. Ингибитор адгезии.
3. Ингибиторы провоспалительных цитокинов.
4. Введение анти-воспалительных цитокинов.
5. Ингибиторы Т- и В-лимфоцитов.