Рассеянный множественный склероз

Рассеянный множественный склероз – хроническое аутоиммунное интермиттирующее заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарушением неврологических функций, обусловленных демиелинизирующим процессом в центральной нервной системе. Впервые клиническая картина заболевания была описана Шарко (Charcot) в 1868 г. Спустя почти 100 лет после разработки модели экспериментального аллергического энцефаломиелита была выдвинута иммунная гипотеза патогенеза рассеянного множественного склероза.

Существуют определенные факторы риска развития заболевания. Чаще всего болеют молодые женщины (кавказоидной расы), в отдаленных от экватора географических зонах, имеющие в своем HLA-фенотипе следующие антигены: DR2, В7, А2, DQB1 и DQA1.

Иммунопатогенез. В настоящее время принято считать, что рассеянный множественный склероз относится к аутоиммунным заболеваниям. В иммунопатогенезе заболевания принимают участие клеточные и гуморальные факторы иммунитета, а одним из основных специфических антигенов, против которого направлен аутоиммунный ответ, является основный белок миелина (ОБМ). В пользу такой точки зрения на патогенез свидетельствуют следующие факты:

1. В организме больных выявляются аутоиммунные аутоантитела и сенсибилизированные Т-лимфоциты, направленные против основного белка миелина;
2. Введение животным основного белка миелина вызывает развитие у них экспериментального аллергического энцефаломиелита, близкого по клинико-морфологическим признакам к рассеянному множественному склерозу;
3. Выявлена достоверная взаимосвязь между иммуногенетическими особенностями организма по системе HLA и предрасположенностью к заболеванию рассеянным множественным склерозом;
4. Показан положительный эффект иммунотерапии больных с рассеянным множественным склерозом.

Долгое время центральная нервная система считалась привилегированным местом в организме, защищенном от иммунного надзора с помощью гематоэнцефалического барьера. Сегодня известно, что эндотелиальные клетки капилляров мозга, составляющие основу гематоэнцефа-лического барьера, отличаются от таковых системных капилляров. Они богаты митохондриями, иногда имеют пиноцитарные везикулы и обладают способностью тесно контактировать друг с другом, демонстрируя высокую электрическую резистентность. Кроме того, они часто контактируют с астроцитами, которые способны регулировать проницаемость эндотелиальных клеток.

В настоящее время принято считать, что гематоэнцефалический барьер скорее является двунаправленной регуляторной мембраной между кровью и мозгом, чем непроницаемым барьером, как это представлялось ранее. Эндотелиальные клетки селективно пропускают в мозговую ткань такие питательные вещества, как сахара и аминокислоты. Кроме того, они защищают мозговые клетки от сильных отклонений в концентрации нейтротрансмиттеров и ростовых факторов. Способность к тесному контакту эндотелиальных клеток между собой препятствует проникновению на территорию центральной нервной системы лейкоцитов. Под влиянием различных факторов, в том числе и при развитии аутоиммунных заболеваний, такая способность эндотелиальных клеток нарушается. Например, развитие воспаления (инфекционного или асептического) характеризуется лейкоцитарной инфильтрацией и усилением сосудистой проницаемости.

Важную роль в понимании иммунопатогенеза демиелинизирующих заболеваний нервной системы, в том числе и рассеянного множественного склероза, внесла разработка экспериментальных моделей, в частности, экспериментального аллергического энцефаломиелита.

В настоящее время принято считать, что первым этапом развития заболевания является прохождение через гематоэнцефалический барьер активированных Т-лимфоцитов. Такие активированные Т-лимфоциты относятся к клеткам памяти, поскольку на их поверхности присутствует соответствующий маркер, а также адгезивные молекулы семейства интегринов. За счет адгезивных молекул такие Т-лимфоциты прикрепляются к соответствующему рецептору на эндотелиальной клетке и проникают из капилляров в ткань мозга. Установлено, что этот процесс зависит от активации Т-клетки, но не от ее специфичности, т. е., гематоэнцефалический барьер может преодолеть любая активированная клетка и совсем не обязательно при этом, чтобы такая Т-клетка была специфична по отношению к основному белку миелина. Известно, что миелиновая оболочка имеет несколько так называемых энцефалитогенных антигенов, иммунный ответ к которым может быть причиной развития демиелинизации. Самым главным антигеном, причинная роль которого доказана в развитии рассеянного склероза, является основный белок миелина (ОБМ), на долю которого приходится от 10 до 30% белков миелина. Этот белок играет важную роль в организации, сборке и поддержании целостности миелина; от него зависит степень миелинизации, толщина миелина и его стабилизация. Известно, что этот белок обладает высокой энцефалитогенной активностью за счет наличия в молекуле белка нескольких антигенных детерминант, расположенных в разных регионах аминокислотных остатков (44-89, 90-116, 117-170, 85-99 и др.).

Если среди тех Т-лимфоцитов, которые проникли через гематоэнцефалический барьер, есть Т-хелперы (CD4+ клетки), специфические по отношению к антигенам центральной нервной системы, в частности, к ОБМ, они реактивируются in situ под влиянием антигенов миелина, которые в виде пептидов презентируются им молекулами HLA класса II антигенпредставляющих клеток, имеющихся на территории центральной нервной системы (макрофаги, микроглия и, возможно, астроциты). Это приводит ко второй волне воспалительных признаков заболевания. На этом этапе важную роль в развитии воспаления играют провоспалительные цитокины и хе-мокины (см. соответствующий раздел). Цитотоксические Т-лимфоциты, специфические по отношению к миелиновым антигенам, сами по себе, без участия лейкоцитов, неспособны вызвать развитие экспериментального аллергического энцефаломиелита. Кроме того, важную роль в иммунопатогенезе демиелинизирующих заболеваний играют также аутоантитела, которые проникают в мозг за счет усиления проницаемости эндотелия.

В последние годы наиболее популярными теориями, объясняющими срыв толерантности, приводящей к развитию рассеянного множественного склероза, являются теории молекулярной мимикрии и активации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов под влиянием суперантигенов (см. соответствующий раздел). Как уже упоминалось, несмотря на индукцию иммунной толерантности, в организме в норме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты. Они могут быть активированы под влиянием как неспецифического аутоантигена, так и неспецифических стимулов, сохраняя при этом свою специфическую аутореактивную направленность. Такие активированные Т-лимфоциты приобретают фенотип клеток памяти и подвергаются клональной экспансии, т. е. пролиферируют и увеличиваются в количестве, способном вызвать развитие аутоиммунного ответа. В эксперименте показано, что в начальной фазе развития демиелинизирующего процесса только такие активированные аутореактивные лимфоциты мигрируют через эндотелиальные клетки интактного гистогематического барьера.

Исследования последних лет показали, что пептиды различных инфекционных возбудителей обладают гомологией (подобием, молекулярной мимикрией) с иммунодоминантным эпитопом ОБМ, расположенным в регионе 85-99 аминокислотной последовательности. Такое сходство позволяет микробным пептидам активировать аутореактивные Т-лимфоциты. Достоверно чаще это встречается в том случае, когда в HLA-фенотипе присутствует антиген DR2. Установлено, что у HLA-DR2-положительных индивидуумов аутореактивные к ОБМ Т-лимфоциты могут активироваться следующими микробными пептидами: а) из ДНК-полимеразы вируса Эпштейна – Барр; б) из гемагглютинина вируса гриппа типа А; в) из ДНК-полимеразы вируса герпеса простого.

Исходя из этого понятно, почему рассеянный множественный склероз часто развивается после заболеваний, которые вызываются перечисленными выше вирусами. У индивидов, несущих иные HLA-антигены, например HLA-DQ1, аутореактивные Т-лимфоциты активируются иными микробными пептидами. Все это подтверждает важную роль инфекции в срыве толерантности и укладывается в современные представления о важности молекул главного комплекса гистосовместимости в развитии иммунного ответа вообще и аутоиммунитета, в частности. Известно, что до 40% новых случаев рассеянного множественного склероза развивается после вирусных заболеваний.

Имеются также данные о том, что СD3-структура Т-клеточного антигенраспознающего рецептора имеет сходство с определенным участком молекулы ОБМ. При образовании антител к ОБМ последние, связываясь с CD3-структурой, активируют Т-лимфоциты, которые в свою очередь лизируют ОБМ-содержащие структуры и повреждают мозговую ткань.Клиника. Развитие заболевания, как правило, связывают с перенесенными инфекциями, поствакцинальными аллергическими реакциями, травмами, психоэмоциональным напряжением; иногда оно возникает без видимой причины. Характерными симптомами заболевания являются: неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, скандированная речь и нарушения моторики, тремор, нистагм, отсутствие или ослабление рефлексов передней брюшной стенки, парестезии, прежде всего в области дистальных отделов конечностей, нарушения мочеиспускания. Довольно часто указанные симптомы сочетаются с нарушениями психики.

Заболевание отличается ремитирующим течением. Периоды обострения длятся от нескольких часов до нескольких недель и появляются с интервалами от нескольких недель до нескольких лет. С каждым новым обострением заболевания необратимые изменения в центральной нервной системе нарастают.

Морфологически для рассеянного множественного склероза характерно образование достаточно плотных очагов демиелинизации – бляшек, иногда размером до нескольких сантиметров. Как правило, очаги демиелинизации выявляются по периферии желудочков мозга, в субкортикальной зоне белого вещества, мозжечке, в шейных и поясничных сегментах спинного мозга. Обычно периферическая нервная система не страдает. В свежих случаях периваскулярно отмечается наличие характерной воспалительной инфильтрации лимфоцитами, плазматическими и микроглиальными клетками.

Иммуно-лабораторные признаки. У больных рассеянным склерозом обнаружены следующие нарушения иммунного статуса:

• Повышение функции Т-хелперов (СО4+клетки);
• Снижение функции Т-супрессоров (СО8+клетки);
• Изменение иммунорегуляторного индекса;
• Снижение функции ЕК-клеток;
• Усиление продукции альфа-ФНО, ИЛ-2 и гамма-ИНФ;
• Повышение титра антител к ОБМ, различным вирусам – кори, краснухи, простого герпеса и др.;
• Увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов:
• Появление лимфоцитов, сенсибилизированных к ОБМ.

Установлена роль иммуногенетических факторов в развитии рассеянного множественного склероза. Показана ассоциация между предрасположенностью к заболеванию и наличием в HLA-фенотипе антигенов DR2, DQA1 и DQB1. Ремиттирующее течение ассоциируется с наличием в HLA-фенотипе антигенов A3, В7 и DR2, а прогрессирующее – Al, B8 и DR3. Участие HLA-DR антигенов в патогенезе рассеянного множественного склероза объясняют их способностью связывать и презентировать для распознавания энцефалитогенные эпитопы основного белка миелина (в частности, лежащий между 95-116 аминокислотными последовательностями). Большой вклад в понимание иммунных механизмов развития рассеянного склероза вообще и роли HLA-фактора в частности, внесли работы Л. И. Соколовой.

Лечение. Ведущая роль в лечении рассеянного склероза в последние годы отводится имму-нотропным препаратам. Из них наиболее широко применяются кортикостероиды. При обострении демиелинизирующего процесса рекомендуют назначать высокие дозы кортикостероидов: по 3-5 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки внутривенно. Другие авторы отдают предпочтение терапии метил-преднизолоном. При такой терапии обычно через 3-7 дней наступает положительный эффект у 50-85% больных (Л. И. Соколова).

После этого рекомендуют переходить на прием преднизолона внутрь с учетом биологических ритмов. В отношении необходимых дозировок кортикостероидов единого мнения нет. Одни авторы отдают предпочтение альтернирующей схеме назначения преднизолона в лимитированных дозах (1-1,5 м/кг массы тела; 60-80 мг в сутки), другие – в высоких, третьи предлагают определять индивидуальную дозу в зависимости от клинических проявлений и результатов дополнительных исследований.

Несмотря на многолетнее и обоснованное использование кортикостероидных препаратов при рассеянном множественном склерозе, по разным причинам они остаются средствами выбора, уступая порой цитостатикам или эфферентным методам лечения. В связи с избыточным накоплением в крови больных рассеянным склерозом продуктов распада миелиновой оболочки, циркулирующих иммунных комплексов и аутоантител в последние годы достаточно широко используются эфферентные методы лечения. Они обеспечивают неспецифическую коррекцию иммунологических нарушений, способствуют улучшению показателей Т-системы иммунитета и элиминации ЦИК, уменьшению кортизолрезистентной популяции лимфоцитов. При рассеянном множественном склерозе применяются различные варианты, в частности, гемосорбция, плазмаферез,гипербарическая оксигенация.

Проведение гемосорбции на гранулированных сорбентах и энтеросорбции гранулированными углями у больных с демиелинизирующими заболеваниями приводило к улучшению в неврологическом статусе, урежению рецидивов заболевания, повышению количества функционально активных Т-лимфоцитов и уменьшению числа В-лимфоцитов, снижению уровня холестерина. Наибольшая эффективность была отмечена в стадии обострения заболевания.

Достаточно широкое применение получили иммуностимуляторы, влияющие на различные звенья иммунной системы. Из них обычно используют иммунотропные препараты центральной регуляции иммунитета – препараты тимуса, костного мозга: тактивин, тималин, миелопид. Однако в работах, посвященных изучению эффективности указанных препаратов при рассеянном склерозе, отсутствовали надлежащие контроли для достоверных выводов.

В последние годы большое внимание уделяется изучению применения в лечении больных рассеянным множественным склерозом препаратов интерферона с учетом их иммуномодули-рующего и противовирусного действия. Первые сообщения свидетельствовали о неудачном применении гамма-интерферона, приведшем к обострению заболевания. Хотя интерферон плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, его внутривенное введение больным рассеянным множественным склерозом активировало целый каскад иммунологических реакций и привело к активации аутоиммунного ответа на миелин в центральной нервной системе, т. е. спровоцировало обострение заболевания.

Наряду с отказом от применения гамма-интерферон а, в последние годы появились работы об эффективности использования при этом заболевании альфа-интерферона и, особенно, бета-интерферона. Считают, что как иммуномодулятор, бета-интерферон снижает активность Т-клеток, уменьшает экспрессию HLA-молекул, частично восстанавливает супрессорную функцию у больных рассеянным склерозом и подавляет выработку токсичных для олигодендроци-тов лимфотоксина, фактора некроза опухолей и гамма-интерферона. Вместе с тем, появились сообщения о том, что бета-интерферон не оказывает влияния на образование цитокинов после длительного его применения (возможно из-за его нейтрализации продуцирующимися против него антителами). Клинический эффект применения бета-интерферона заключается в уменьшении числа и выраженности обострений, а также в замедлении прогрессирования заболевания. Однако этот препарат показан, в основном, больным с негрубыми нарушениями неврологических функций при ремитирующем течении.

В последние годы понимание тонких механизмов передачи информации об антигене с помощью специфических пептидов, локализующихся в пептидсвязывающихся бороздках молекул главного комплекса гистосовместимости (см. соответствующий раздел), привели к развитию нового направления в иммунофармакологии. Оно основано на получении с помощью высоких технологий искусственных пептидов, которые во многом повторяют по своему аминокислотному составу пептиды естественные, с последующим применением полученных искусственных пептидов в качестве препаратов для специфической иммунотерапии. В этом направлении в недалеком будущем ожидается большой прогресс, особенно в лечении аутоиммунных заболеваний. По мнению ученых с помощью таких препаратов появляется надежда на излечение многих заболеваний, в основе которых лежит органоспецифический аутоиммунный процесс.

Первым из числа таких препаратов был кополимер 1 (копаксон, глатирамерацетат), который представляет собой стерильную лиофилизированную смесь синтетических полипептидов, состоящих из 4 аминокислот, представленных в разных пропорциях и случайной последовательности: L-глютаминовая кислота, L-аланин, L-тирозин и L-лизин. Этот синтетический полипептид был получен в начале 70-х годов как аналог основного белка миелина для создания экспериментального аллергического энцефалита. Однако вскоре было выявлено, что кополимер 1 не вызывал экспериментальный аллергический энцефалит ни при каких условиях, а наоборот ингибировал и даже предупреждал его развитие. Как выяснилось, кополимер 1 был синтезирован таким образом, что по своим иммунохимическим свойствам он был похож на доминантный пептид основного белка миелина – главный энцефалитогенный аутоантиген, включающий иммунный механизм развития рассеянного склероза.

По мнению исследователей, кополимер-1 осуществляет свое действие, функционируя как специфический иммуномодулятор непосредственно в очаге поражения. Этот препарат, будучи пептидом, сходным с нативным пептидом основного белка миелина, за счет конкуренции связывается с молекулами гистосовместимости класса II на антигенпрезентирующих клетках. Последующая презентация такого пептида Т-лимфоцитам приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов хелперов I типа и снижению продукции провоспалительных цитокинов. Кроме того, введение кополимера 1 приводит к усилению функции Т-лимфоцитов хелперов 2-го типа. Пройдя через гематоэнцефали-ческий барьер и реактивируясь под влиянием основного белка миелина, Т-хелперы 2-го типа продуцируют анти воспалительные цитокины, что ведет к супрессии цитотоксических Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к основному белку миелина, а так же к другим миелиновым энцефалитоген-ным антигенам. Все это в конечном итоге способствует прерыванию процесса демиелинизации. Таким образом, существенным отличием действия кополимера 1 является его миелинспепифическая направленность без выраженного влияния на общий иммунный ответ.

За последние годы изучено (в том числе с помощью двойных слепых плацебо-контролируемых исследований) влияние копаксона (кополимера 1) на динамику заболевания у больных с ремитирующим и прогрессирующим течением рассеянного множественного склероза, показано уменьшение выраженности обострений, замедление прогрессирования процесса и инвалидиза-ции пациентов. Наиболее целесообразным рекомендовано применение этого препарата на ранних стадиях ремитирующего течения рассеянного множественного склероза.

Важно помнить, что первые существенные субъективные и объективные показатели эффективности лечения копаксоном чаще всего регистрируются к 5-6 месяцам лечения.

В последние годы предприняты попытки использования копаксона peros. Результаты первой фазы клинических испытаний показали эффективность такого способа введения препарата.