Тяжелая миастения

Тяжелая миастения (Miastenia gravis) – хроническое рецидивирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием прогрессирующей слабости и быстрой утомляемости скелетных мышц различной локализации.

Клиническая картина тяжелой миастении описана еще в 1672 г. Т. Willis, однако современное название это заболевание получило от F. Golly в 1895 г. Первая тимэктомия при тяжелой миастении в качестве терапевтической процедуры была выполнена в 1911 г. Однако лишь в 1960 г. впервые D. Simpson высказал предположение об аутоиммунной природе этого заболевания. Благодаря достижениям иммунологии в последние 20 лет доказано, что основные клинические проявления при тяжелой миастении связаны с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов на мышечном волокне в пределах нейромышечного комплекса.

Тяжелая миастения сегодня представляет одно из самых доказанных аутоиммунных заболеваний и может служить моделью для понимания механизмов, лежащих в основе других аутоиммунных болезней.

 Частота миастении gravis, по данным разных авторов, варьирует в довольно широких пределах: от 0,5 до 14,2 на 100 000 населения. Интересно, что в возрасте 20—30 лет тяжелая миастения поражает чаще женщин. После 60 лет, напротив, несколько чаще болеют мужчины.

У большинства больных тяжелой миастенией выявляются нарушения тимуса: в 10% случаев макроскопически выражена его гиперплазия, приблизительно у такого же числа больных обнаруживается тимома, и у 70% больных гиперпластические нарушения вилочковой железы выявляются микроскопически.

Морфофизиологической основой заболевания является уменьшение количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном синапсе, развивающееся под влиянием аутоантител.

Степень уменьшения числа рецепторов к ацетилхолину коррелирует с тяжестью заболевания. Уплощается область постсинаптической мембраны и увеличивается просвет между нервным окончанием и постсинаптической мышечной мембраной.

Рецептор к ацетилхолину является гликопротеином с молекулярной массой 2,5-105 KD, СОСТОИТ ИЗ 5 субъединиц, расположенных вокруг центрального канала: альфа (2), бета, гамма, дельта и эпсилон. Каждая из двух альфа-субъединиц имеет ацетихолинсвязывающие сайты, расположенные экстрацеркулярно в районе 192-й и 193-й аминокислотных последовательностей.На альфа-субъединицах расположены главные (основные) иммуногенные области (эпитопы).

В настоящее время рецепторы к ацетилхолину выделены, очищены, выяснена их молекулярная структура, клонирован ген рецептора для всех его субъединиц и все они получены генно-инженерным способом. Получена модель на животных и разработаны методы диагностики с использованием чистых антигенов.

Иммунопатогенез. В основе заболевания лежит антителозависимый механизм поражения рецепторов к ацетилхолину. Установлено, что повреждение рецепторов под влиянием аутоанти-тел может быть опосредовано тремя путями.

1.Связывание аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами усиливает скорость деградации последних, облегчая их фагоцитоз клетками моноцитарно-макрофагального ряда.

2.Образование комплекса аутоантитела – ацетилхолиновые рецепторы приводит к активации системы комплемента и последующему повреждению рецепторов.

3.При связывании аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами происходит блокада последних и нарушение их функции. В этом случае аутоантитела, по-видимому, связываются не с самими специфическими сайтами на рецепторе, которые фиксируют ацетилхолин,а с иммунногенными областями, лежащими рядом. В последующем вследствие стериче-ских изменений блокируется способность ацетилхолиновых рецепторов связываться с ацетилхолином. Блокирующий эффект отмечен у 50-80% больных. Следует учитывать, что концентрация в крови аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам не всегда коррелирует с тяжестью миастении gravis (возможно, за счет их “потребления”).

Установлено, что антитела к ацетилхолину у разных больных обладают различными свойствами: у одних более выражен эффект усиления деградации, у других – блокадный и т. д. Все это объясняется гетерогенностью антител, связанной с самими Ig, а также с их специфичностью. Около 10-20% больных не имеют в сыворотке крови антител к рецепторам ацетилхолина (рАХ). Однако сыворотка таких “антителоотрицательных” больных способна влиять на функцию рАХ в культуре клеток (т. е., в сыворотке таких больных видимо недостаточное количество антител, из-за того, что они все связаны).

Считают, что основная роль в аутоиммунном ответе при тяжелой миастении принадлежит Т-лимфоцитам. Из периферической крови и тимуса выделены Т-лимфоциты, аутореактивные к рАХ, т. е., в развитии антительного ответа Т-лимфоциты играют ключевую роль, а сами как эффекторные клетки не участвуют в разрушении рАХ, что обеспечивают воспалительные клетки – макрофаги, нейтрофилы.

Доказано, что Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) больных с тяжелой миастенией способны распознать пептиды, происходящие из ацетилхолиновых рецепторов и расположенные в пептидсвязывающих бороздках молекул HLA класса II антигенпредставляющих клеток. Оказалось, что таких пептидов может быть около 30; отсюда такое разнообразие аутоантител по их свойствам изменять функцию ацетилхолиновых рецепторов.

Предполагают, что антигены, индуцирующие аутоиммунный ответ при тяжелой миастении, расположены в тимусе, поскольку у большинства больных отмечается патология вилочковой железы.

Известно, что в тимусе имеются мышечноподобные (миоидные) клетки, на поверхности которых есть рАХ. В тимических экстрактах, в связи с этим, обнаруживаются альфа-субъединицы рАХ. Находясь в тимусе, миоидные клетки могут вызывать аутоиммунный ответ либо за счет своего разрушения и представления рАХ, либо за счет иммунорегуляторных нарушений и срыва толерантности. Обсуждается роль вирусного поражения тимуса в качестве триггерного сигнала.

Еще один механизм развития заболевания – молекулярная мимикрия – иммунный ответ на инфекционный агент, имеющий сходные антигенные детерминанты с рАХ. Например, у 40% больных антитела к рАХ связываются с Herpes virus simplex (ГВС), поскольку рАХ и ГВС имеют высокую гомологию, особенно альфа-субъединицы.

Важную роль играют иммуногенетические факторы. Тяжелая миастения ассоциируется с HLA-B8, DR3 и другими HLA-антигенами. С миастенией gravis ассоциируются другие аутоиммунные заболевания: тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, кожная патология.

Клиника. Основные симптомы заболевания – слабость, быстрая утомляемость скелетных мышц с характерной локализацией. Рано выявляются птоз и диплопия; больные жалуются на трудность жевания и глотания. У 85% больных имеются жалобы на общую слабость. Со временем поражаются мышцы диафрагмы и шеи. При указанной симптоматике рефлексы, чувствительность и координация не нарушены.

На основании клинико-лабораторной симптоматики заболевания больных с тяжелой миастенией, можно отнести к четырем группам, что подтверждает полиэтологичность заболевания.

Первая группа. Самая многочисленная, составляет 40-50% общего числа больных. К ней относятся молодые женщины с гиперплазией тимуса и высоким титром антител к ацетилхолиновым рецепторам, предъявляющие жалобы на системную мышечную слабость. В фенотипе этих больных выявляются HLA-антигены A1B8DR3. У больных этой группы наиболее эффективным оказалось сочетание тимэктомии с последующей иммуносупрессивной терапией. Эффект от ти-мэктомии регистрировался не ранее, чем через 2 года после операции.

Вторая группа – 15-30% общего числа больных. Эту группу составляют пожилые мужчины с атрофией вилочковой железы, низкими титрами антител к ацетилхолиновым рецепторам, жалобами на общую слабость с симптоматикой поражений глаз (птоз, диплопия). В HLA-фенотипе – антигены B7DR2. У больных этой группы наиболее эффективным лечением оказалось соче-танное применение преднизолона и азатиоприна.

Третья группа – 15 – 20% общего числа больных. Характерной особенностью больных этой группы является наличие опухоли вилочковой железы (тимомы). Антитела к ацетилхолиновым рецепторам выявляются непостоянно; жалобы преимущественно на общую слабость. Взаимосвязь с HLA-антигенами не обнаружена. У больных этой группы наиболее эффективным терапевтическим подходом оказалась тимэктомия. Если после операции имеется положительная динамика, выражающаяся в улучшении мышечного тонуса – показана иммуно-супрессивная терапия.

Четвертая группа – 15% общего числа больных. У этих больных не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам, нет точных сведений о состоянии тимуса, не обнаружено взаимосвязи с HLA-антигенами. Имеются жалобы на диплопию, птоз, общую мышечную слабость. Эффективным у данной группы больных оказалось сочетанное применение преднизолона и азатиоприна.

Лечение. Антихолинэстеразные препараты – неостигмин и пиридостигмин (mestinon), особенно в начале развития заболевания. В большинстве случаев назначают 30-120 мг каждые 4-6 ч.

Тимэктомия. В настоящее время операция считается целесообразной у больных с прогрессирующей симптоматикой заболевания в возрасте, начиная от пубертатного периода и до 60 лет. Цель – индуцировать ремиссию. Эффект заметен через 1-12 месяцев: у 35% (ремиссия); у 50% улучшение. Количество антител к ацетилхолиновым рецепторам после операции уменьшается.

Иммуносупрессия. А. Кортикостероиды: 15-20 мг/день постепенно повышая до 60 мг/день (каждые 2-3 дня на 5 мг). Через 3 месяца ежедневного приема переходят на прием через день и постепенно (в течение месяцев – года) снижают дозу до нуля. Терапевтический эффект наступает через 2-3 недели после начала лечения. Б. Азатиоприн – терапевтический эффект наступает медленно, через месяцы. Назначают по 50 мг ежедневно в течение 1 недели. Если переносится хорошо, дозу увеличивают до 2-3 мг/кг массы тела в день. Нужно следить за кровью (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты), функцией печени. В. Циклоспорин А (сандиммун-неорал) – 5мг/ кг массы тела в день, разделив на 2 приема в день, в течение 2-12 недель. Более подробно об этом препарате см. раздел “Ревматоидный артрит”.

Хорошие результаты получены при использовании плазмафереза, с помощью которого вместе с плазмой из организма удаляются аутоантитела, после чего, как правило, наступает ремиссия.

Согласно данным литературы, эффективным является внутривенное введение нормального иммуноглобулина человека; на курс лечения – 400 мг/кг массы тела в день в течение 5 дней.