Аутоиммунные заболевания

Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из самых сложных проблем клинической иммунологии. Вот уже почти сто лет одной из главных догм иммунологии, сформулированной Паулем Эрлихом, является представление о том, что в норме иммунная система не должна развивать иммунный ответ против собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организма. П. Эрлих назвал это “ужасом самоотравления” (“horror autotoxicus”). В настоящее время этот феномен известен под названием “иммунная толерантность”, которая развивается в эмбриональном и раннем постнатальном периоде и заключается в том, что в организме создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с аутоантигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось в соответствующей главе).

Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (нарушением, исчезновением) толерантности, или естественной неотвечаемости по отношению к собственным антигенам. Как следствие, продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к развитию заболевания.

Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распознавание собственных молекул главного комплекса гистосовместимости при реализации иммунного ответа, антиидиотипический ответ против self-идиотипов и др.; все это позволяет иммунной системе выполнить свою основную функцию иммунного надзора.

В настоящее время описано очень большое количество аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что иммунная система при соответствующих условиях может развить иммунный ответ против любого аутоантигена.

Аутоиммунные заболевания делят на две группы:

• органоспецифические – например тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) и др.;
• системные (неорганоспецифические) – например системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.

Аутоиммунные заболевания (неполный перечень, призванный показать встречаемость этой патологии практически во всех медицинских специальностях)

• Системная красная волчанка
• Ревматоидный артрит
• Склеродермия
• Дерматополимиозит
• Смешанные болезни соединительной ткани
• Синдром Шегрена (сухой синдром)
• Псориаз
• Витилиго
• Дерматит герпетиформный
• Пузырчатка обычная
• Буллезный пемфигоид
•  Болезнь (синдром Рейтера)
• Болезнь Бехтерева
• Рассеянный множественный склероз
• Острый (пост-)инфекционный полиневрит (синдром Гийена – Барре)
• Тяжелая миастения
• Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный)
• Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом)
• Сахарный диабет инсулинозависимый (I типа)
• Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
• Аутоиммунная полиэндокринопатия
• Саркоидоз
• Идиопатический легочный фиброз
• Неспецифический язвенный колит
• Болезнь Крона (региональный энтерит)
• Аутоиммунный гастрит, тип А
• Первичный биллиарный цирроз
• Хронический активный гепатит
• Аутоиммунная энтеропатия
• Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия)
• Гломерулонефрит
• Синдром Гудпасчера
• Аутоиммунный орхит
• Аутоиммунное бесплодие
• Первичный синдром антифосфолипидных антител
• Аутоиммунный увеит
• Симпатическая офтальмия
• Аутоиммунный конъюнктивит
• Узловатый полиартериит
• Гигантоклеточный гранулематозный артериит (ревматическая полимиалгия)
• Пернициозная анемия
• Аутоиммунная гемолитическая анемия
• Аутоиммунная тромбоцитопения
• Аутоиммунная нейтропения и др.

Хотя большинство из ~80 идентифицированных аутоиммунных заболеваний относятся к редким, тем не менее в мире страдают миллионы людей. Например, в США поражены 5% популяции – приблизительно 14 млн человек. В Украине по теоретическим расчетам поражены приблизительно 2,3 млн человек.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях (например хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), – вторичным и являться следствием заболевания, замыкая “порочный круг” патогенеза.

Нередко у одного и того же больного развивается несколько аутоиммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эндокринопатиям.

Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плазматических клеток, иммунодефицитными состояниями – гипогаммаглобулинемией, селективным дефицитом IgA, недостаточностью компонентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания часто развиваются в зрелом возрасте.

В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объясняющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития аутоиммунитета. Приведем основные из них.

1.Теория “запретных” клонов. Известно, что при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью – способностью реагировать с ауто (self) – антигенами. Согласно теории “запретных” клонов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести к срыву толерантности.

2.Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно, что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.

3.Теория расстройства иммунологической регуляции(Поддержание толерантности на периферии).

• Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности. При снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся аутоантитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.
• Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные антигены, даже при нормальной функции Т-супрессоров. Таким образом, потенциальные возможности развития аутоиммунитета, имеющиеся в организме, реализуются за счет нормально функционирующих иммунологических регуля-торных механизмов, включающих, прежде всего. Т-лимфоциты – супрессоры и хелперы.
• В последние годы все большую популярность приобретает гипотеза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат расстройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами I и II типов, а также Т-регуляторными клетками.
• Игнорирование – объясняется отсутствием (или недостаточностью) презентации антигена, либо отсутствием Т-клеток с рецептором для соответствующего антигенного пептида, находящегося в бороздке молекулы ГКГ. Эти так называемые «дыры» в репертуаре Т-клеток, которые объясняются тем, что в раннем периоде созревания толерантности соответствующие клоны ауто-реактивных Т-клеток подверглись в тимусе клональной делеции.
• Анергия – объясняется отсутствием ко-стимуляционных сигналов. В этом случае Т-клетка своим антиген-распознающим сигналом распознает антиген в бороздке молекулы ГКГ, но поскольку отсутствует дополнительный ко-стимуляционный сигнал, такая Т-клетка подвергается апоптозу.
• Регуляци я – объясн яется су ществованием специа льных рег ул яторных Т-клеток (T-reg), которые способны за счет цитокинов TGF и ИЛ-10 подавлять функцию Т-хелперов 1 и Т-хелперов 2 типов. Кроме того, на поверхности T-reg имеется молекула CTLA4, которая, связываясь с молекулой СД80/86 на поверхности АПК, препятствует связыванию последней с молекулой СД28 на поверхности Т-лимфоцита, блокируя таким образом ко-стимуляционный сигнал. В свою очередь, молекула CTLA4 через молекулу СД80/86 передает обратный сигнал в антиген-презентирующую клетку, повышая в ней экспрессию фермента индоламин-2,3-диоксигеназу, которая уменьшает количество триптофана в Т-лимфоците, подавляя таким образом его активность.

4.Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.

Современные модели иммунного ответа предполагают, что иммунная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых лиц можно обнаружить антитела против собственных Ig (первым антителом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фактор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с индивидуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале считалось, что продукция аутоантител против собственных Ig – результат нарушения процесса распознавания “своего”, и это является либо причиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие исследователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови здоровых лип, исходя из чего предположили, что продукция антииммуноглобулинов представляет собой физиологический, а не патологический процесс. На этой основе была разработана модель иммунной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобулины, направленные против активного центра молекулы специфического антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль. Было сделано предположение (N. К. Erne, 1974), что распознавание идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммунного ответа представляет собой центральный механизм контроля и регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сетевой теории регуляции иммунного ответа.

В теории Ерне можно выделить два основных положения:

• Иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на поверхности антиген-реактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерминанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие название “идиотип” (идиотипические детерминанты);
• В организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и реализовать антиидиотипический ответ. Анти-идиотипическое антитело также может быть распознано и на него вырабатываются анти-антиидиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет. Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентичными структурами.

Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа. Необходимо выделить следующие основные положения:

• Антиидиотипический ответ развивается одновременно с обычным иммунным ответом на чужеродные антитела;
• идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влиянием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становится ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным ответом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморегуляцию по типу обратной связи.

Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развиваются антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы иммунопатологии и не дать им “работать” против собственных тканей, одновременно включается регуляторный механизм, представляющий собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как антиидиотипический иммунный ответ. Этот механизм обеспечивает контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых “хозяином” в пределах собственного организма.

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.

5.Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено, что многие вещества химической или биологической природы обладают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая приводит к их пролиферации и продукции антител. Как правило, такие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае, если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоиммунного заболевания.

Поликлональные активаторы В-лимфоцитов липополисахарид Очищенный белок туберкулина Протеин A Staphylococcus aureus Белок, ассоциированный с липидом А Т-клеточные и макрофагальные лимфокины Fc-фрагмент Ig

Протеолитические ферменты (например, трипсин) Полианионы (например, декстрана сульфат) Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В) Микоплазма

Некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна-Барр, вирус кори, белки теплового шока) Паразиты (Trypanosomacruzi, Plasmodiummalariae).

6.Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со способностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось, что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой главного комплекса гистосовместимости класса II. При этом только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть активированы. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелперов возможна одновременная активация большого их количества.

Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфоцитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпред-ставляющей клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен стимулировать в 103—104 раз больше лимфоцитов, чем процесси-рованный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Чужеродные суперантигены описаны для Staphylococcus aureus (энтеротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсического шока, эксфолиативные токсины). Streptococcus pyogenes (эритрогенный токсин, токсины А, В, С, D); для Mycoplasma arthritidis. Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токсического шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка, артрит и др.

Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящиеся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в качестве суперантигена.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантигенов в развитии аутоиммунных нарушений.

A.Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что суперантигены могут непосредственно активировать аутореактивные Т-лимфоциты, которые затем мигрируют в соответ ствующие ткани и вызывают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реализуя свою киллинговую функцию.

Б.Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA класса II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов происходит без специфического распознавания антигена, а неспецифически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфоцит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комплексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается, что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный ан-тигенраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

B.Активация антигенпредставляющих клеток. Суперантигены могут активировать антигенпредставляющие клетки, например макрофаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксидных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофагов может также привести к нарушению переваривания (процессинга) антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам.

7.Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого в реализации иммунного ответа является первостепенной.

Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит Хашимото – с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз – с HLA-DR2, системная красная волчанка -с HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются намного чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемости системной красной волчанки у женщин в 6-9 раз выше, чем у мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые гормоны.

В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

A.Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение вклетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например, при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-антигенами не обнаруживается.

Б.Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, антигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный аутологичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный (nonself), что приводит к срыву толерантности.

B.Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие “дыр” в репертуаре Т-лимфоцитов,нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пределах системы HLA. Например гены HSP-70, TNF, недостаточность С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной инфекцией.

8.Теория молекулярной мимикрии. Термин “мимикрия” в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами.

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганизмы действительно обладают перекрестной реактивностью с антигенными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоятельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, видимо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки иммунной системы – Т- и В-лимфоциты – снабжены антигенраспознающими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается двумя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител; 2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме зашиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме – для спасения всего организма ци-тотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно часто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комплексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует, что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система должна “выбирать” силу, с которой она защищается: ответ должен быть достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для организма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выраженности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-лимфоциты, способные реагировать с этими антигенами, были элиминированы в период создания толерантности, то в защитных способностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм. Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые распознают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реагировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.

Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными антигенными структурами. И как следствие, развитие протективного антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях может приводить к развитию аутоиммунного ответа .

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунного заболевания.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии, собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфекционных агентов, влияния свободных радикалов. N0, ксенобиотиков, лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды (ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены изменяются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-self). Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактивности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоиммунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные механизмы, которыми иммунная система защищает организм от экзогенной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, цитотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологического процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма, как правило, активируется система комплемента, которая способствует их разрушению. Возможен вариант “включения” механизма антителозависимого клеточно-опосредованного лизиса, т.е. с участием К-клеток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или ингибируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из ауто-антигена и аутоантител, разные причины могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации, отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к гибели клеток “шокового” органа и развитие воспаления.

Созревание цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к их накоплению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с последующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого количества клеток воспаления.

Как правило, в развитие аутоиммунных заболеваний, вовлечены иммунные механизмы, соотвествую-щие I, III и IV типам иммунных реакций по классификации Джела и Кумбса .

Ауто (self) антигены (пептиды) образуются антигенпрезентирующими клетками во время процес-синга поглощенных клеточных фрагментов (например, апоптические тельа) и могут презентировать-ся молекулами HLA класса I или класса II. Презентация внутриклеточных аутопептидов молекулами HLA I класса способствует созреванию аутоцитотоксических Т-лимфоцитов; в свою очередь, презентация внеклеточных аутопептидов молекулами HLA II класса способствует созреванию аутоантител.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитокинам— ИЛ-1, альфа-ОНФ, гамма-ИНФ, ИЛ-2, а также включению механизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что аутоиммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет механизма неспецифического связывания Fas + FasL и включения апоптоза. Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием различных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор. Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связываться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотическую смерть клеток-мишеней.

Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститутивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привилегированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный характер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоцитов при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на поверхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный механизм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Хашимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях на мембране тироцитов начинают сильно экспресси-роваться Fas-рецепторы).

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идиотипический контроль и другие физиологические процессы.

Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий “аутоиммунный процесс” и “аутоиммунное заболевание”.

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) – это форма иммунного ответа, индуцированная аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначительная.

Аутоиммунное заболевание – это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ.

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.
2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цито-токсические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных заболеваний основываются на следующих признаках:

• Наличие специфических аутоантител;
• Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации – РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
• Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
• Изменение количества Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-регуляторных клеток, приводящее к срыву толерантности;
• Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
• Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);
• Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
• Определение HLA-фенотипа.