Перспективы разработки фармакотерапевтических подходов по влиянию на TLR-NF-KB- сигнальный путь воспаления

В настоящее время многие фармацевтические компании имеют программы по разработке селективных ингибиторов активации NF-kB (Qintang Li, Inder M. Verma, 2004). Создание таких поисковых фармакотерапевтических программ стало возможным благодаря получению новых знаний о роли TLR-сигнального пути в активации NF-kB и продукции провоспалительных цитокинов, приводящих к развитию заболеваний. В качестве потенциальных мишеней рассматривают, прежде всего, четыре адапторных белка (MyD88, TIRAM, TRAM и TRIF), а также две ключевые протеинкиназы (TRA6, IRAK), способствующие активации транскрипционных белков NF-kB и IRF3 (B. Beutler, 2004). Ведутся поиски возможностей прямого воздействия на ДНК-связывающую активность индивидуальных NF-kB белков с помощью малых молекул или антисмысловых олигонуклеотидов; блокирования транспортных систем, участвующих в транслокации димеров NF-kB в ядро; стабилизации белка IkBα, являющегося ингибитором NF-kB.

Однако, нельзя забывать о том, что активация NF-kB является одним из звеньев механизма деятельности иммунной системы в условиях физиологии, т.е. реализации основной задачи иммунной системы – поддержания антигенного гомеостаза организма. Вследствие этого глобальное подавление NF-kB может обусловить серьезные побочные эффекты, вплоть до потери способности иммунной системы противостоять оппортунистической инфекции.

Поэтому в настоящее время ведутся поиски тех субкомпонентов семейства NF-kB или сигнальных молекул, нарушение которых селективно для того или иного заболевания, с целью в дальнейшей разработки способов селективного воздействия на них. Так, например, показано, что изменение с-REL характерно для системного поражения суставов, в то время как мутация р50 ассоциируется с локальным суставным воспалением и деструкцией (I.K.Campbell et al., 2000).

Показано также, что р65 ассоциируется с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника, что послужило поводом для создания р65 антисмысловых олигонуклеотидов как нового молекулярного подхода в лечении пациентов с болезнью Крона (M.F. Neurath et al., 1996).

И все же наибольшие успехи в клиническом плане достигнуты в области создания препаратов, которые нейтрализуют уже присутствующий в циркуляции провоспалительный цитокин, например, ОНФ7α. Одним из первых был создан препарат Инфликсимаб, который представляет собой «химерное» моноклональное антитело, специфически связывающееся с мембранным или растворимым ОНФα. Молекула Инфликсимаба состоит из мышиных Fab-фрагментов и человеческого Fc-фрагмента.

В 1992 г. были проведены первые клинические испытания анти-ОНФ-антител, а в 2002г. были опубликованы данные о том, что терапию Инфликсимабом получили более 250 тыс. больных ревматоидных артритом (R. Fleischmann, D.Yocum, 2004). Блокада ОНФα оказалась эффективной при лечении не только ревматоидного артрита (M.J. Elliott et al., 1994), но и анкилозирующего спондилита (J.U. Brandt et al., 2000), болезни Крона (Van Dulllemen et al., 1995), псориаза (S. Iyer, P. Yamauchi, N. Lowe, 2002) и др.

К настоящему времени имеются уже по крайней мере три фармацевтических препарата на основе моноклональных антител к ОНФ, созданных разными фирмами. Один из них – Ремикейд (Шеринг-Плау) зарегистрирован в Украине.

Некоторые фармацевтические фирмы избрали другой путь нейтрализации ОНФα, который основан на получении с помощью генно-инженерных технологий рекомбинантного рецептора к ОНФα.

Таким образом был получен препарат Этанерцепт, с успехом использующийся в лечении заболеваний, при которых важную патогенетическую роль играет повышенная продукция ОНФα (S. Iyer et al., 2002).

Вместе с тем, результаты первых постмаркетинговых исследований показывают, что наряду с положительным эффектом от применения анти-ОНФ препаратов, отмечается повышение риска развития у таких больных туберкулеза, оппортунистических инфекционных осложнений, индуцированной системной красной волчанки (A.K. Imperato et al., 2004; D. Khanna et al., 2004). Альтернативный способ снижения уровня ОНФα предлагают отечественные исследователи.

Как свидетельствуют исследования К.И. Бардахивской (2003), углеродные гемосорбенты СКН, ГСГД и ГУДС могут служить эффективными сорбционными средствами извлечения из циркуляции провоспалительных цитокинов, в том числе ОНФα. В модельных экспериментах автором показано, что наивысшие показатели сорбции ИЛ-1β, ИЛ-6 и ОНФα из их белковых растворов имел биоспецифический ДНК-покрытый гемосорбент ГУДС, разработанный на основе гиперфрактального углеродного пирополимера ГСГД: 1 г сорбента способен поглотить порядка 45 нг каждого из исследованных цитокинов. По мнению автора, ГУДС может быть перспективным сорбционным средством для экстракорпоральной терапии больных с синдромом системного воспалительного ответа и других состояний, связанных с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов.