Биологические последствия активации Toll-like рецептов

Воспаление лежит в основе огромного количества заболеваний. Это справедливо не только для инфекционных болезней, но и для аутоиммунных заболеваний, стерильных (неинфи-цированных) травм и заболеваний, которые до конца не позиционированы как аутоиммунные, но при этом имеют место отек и повреждение тканей, наличие в них иммунологически активных клеток. К таким заболеваниям B. Beutler (2004) относит ревматический артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, и считает, что в их основе лежит так называемое стерильное воспаление. В развитии такого стерильного воспаления участвуют те же провоспалительные цитокины, прежде всего, ОНФα, ИЛ-1, ИЛ-6, α/βИНФ, ИЛ-12, которые продуцируются при попадании инфекции в организм и запуске TLR-сигнального пути. Вполне вероятно существование ситуации, когда Toll-like рецепторы подвергаются хроническому перераздражению консервативными структурными элементами эндогенного происхождения, в том числе и сапрофитной флоры, например LPS, флагелли-ном; HSP – белками теплового шока возбудителя или хозяина (R.M. Vabulas et al., 2002), что приводит к длительной продукции провоспалительных цитокинов и развитию стерильного воспаления.

Особенно важным в этом плане представляется ОНФα, который, продуцируясь в ответ на активацию TLR4 под влиянием LPS, демонстрирует затем плейотропный эффект, приводя к индукции целого ряда биологически важных событий, вплоть до развития септического шока (B.Beutler, I.W. Milsark, B.Cerami, 1985). Тот факт, что рецепторы к ОНФ имеются на всех ядерных клетках (F. Bazzoni, B. Beutler, 1996), позволяет предположить, что если TLR являются первой линией рецепторов, воспринимающих сигнал тревоги и приводящих к продукции прежде всего ОНФ, то рецепторы к ОНФ являются второй линией рецепторов клеток организма, воспринимающих этот сигнал тревоги.

В 1894 г. W.B Coley впервые показал на 10 больных с опухолями, что введение им бактериальных фильтратов приводило к уменьшению размеров опухоли. В последующем в экспериментах на животных было показано, что индуктором сывороточного фактора, приводящего к некрозу опухолей, был бактериальный липополисахарид. В 1975 г. этот фактор был выделен из сыворотки и назван «опухольнекротизирующий фактор» (Carswell et al.)

Как уже отмечалось, семейство ОНФ включает два фактора: ОНФα (к а хекси н) и ОНФβ (лимфотоксин). Сегодня ОНФα очищен, секвенирован, а его ген клонирован.

ОНФα – протеин с молекулярной массой 17,4 кD, продуцируется в основном активированными моноцитами/макрофагами. Синтез ОНФα может быть индуцирован бактериями, грибами, микоплазмами, дрожжами, РНК и ДНК вирусов, цитокинами, митогеном, опухолевыми клетками, гипертермией, ионизирующим излучением, С5а комплемента, стрессом и др.

Действие ОНФα реализуется через связывание с рецепторами (R), которые имеются на всех ядросодержащих клетках (F. Bazzoni, B. Beulter, 1996; B. Beulter, V. Kruys, 1995). В настоящее время идентифицированы и клонированы два типа R-ОНФα: R1 – (55 кD) (D.W. Banner et al., 1993) и R2 – (75 кD) (C.A. Smith et al., 1994). Точная роль каждого рецептора до конца не изучена. Через R1-ОНФα реализуется практически вся активность фактора: цитотоксичность (апоптоз), пролиферация фибробластов, бактериальная резистентность, синтез проста-гландина Е2, антивирусная активность, стимуляция супероксиддисмутазы и др.

Через R2-ОНФα проводятся лишь некоторые сигналы, например, к Т-лимфоцитам, усиливающие их пролиферацию.

Сл у щ ива ясь с поверх ности к ле т ок, R1- и R 2-ОНФα могут циркулировать в крови (D. DeGroote еt al., 1993).

После связывания ОНФα с R1 (рис. 22-30) принятый сигнал может включить два пути развития дальнейших событий (и/или). Первый путь связан с активацией белка, который назван “домен смерти”. Через него активируются каспазы, что в конечном итоге приводит к апоптозу – программированной смерти клетки.

Второй путь передается через киназы, что ведет к активации транскрипционного фактора NF-kB. Этот фактор является ключевым сигналом, приводящим к активации в ядре клетки генов, ответственных за воспаление, поскольку у всех этих генов в промоторных зонах есть связывающие сайты (точки) для NF-kB.

Если в клетке-мишени включаются одновременно оба пути, то доминирующим является путь, приводящий к воспалению, а не к апоптозу.

На схематически представлены многообразные активирующие биологические эффекты ОНФα.

Открытие Toll-like–рецепторного пути распознавания микробных агентов и понимания механизмов трансдукции сигнала в ядро клетки с последующим запуском неспецифического (врожденного), а затем и специфического (приобретенного) иммунного ответа поставило как минимум две проблемы.

1.Может ли иммунодефицит быть следствием нарушения указанных выше распознающее  сигнальных путей? В этом плане уже получены убедительные доказательства, о которых упоминалось выше, – «нетипичный» иммунодефицит у больных с мутацией гена IRAK4. В настоящее время ведутся работы по разработке методов раннего выявления таких состояний и проведения их профилактики в клинике.

2.Может ли TLR–опосредованный сигнальный путь стерильного воспаления участвовать в развитии аутоиммунных заболеваний? В этом направлении пока делаются первые попытки. С точки зрения B. Beutler (2004), сегодня так называемые аутоиммунные заболевания можно разделить по крайней мере на две группы:

• индуцированные врожденным неспецифическим иммунитетом;
• вызванные специфическим, приобретенным иммунитетом.

Возможное участие врожденного иммунитета в развитии аутоиммунного заболевания рассматривается автором в двух вариантах.

Первый вариант – активация TLR экзогенным микробным агентом приводит к продукции ОНФα, которая может быть генерализованной или ограниченной каким-либо органом. При неконтролируемой длительной продукции ОНФα возможно развитие аутоиммунного заболевания.

Второй вариант – активация TLR возможна за счет эндогенных активаторов, которыми могут быть гепаран сульфат, гиалуронан, фибронектин, фибриноген, белки теплового шока, ДНК, флагеллин, дефензины (G.B. Johnson et al., 2003; A. Biragyn et al., 2002). В этом случае также будет индуцироваться сигнальный путь воспаления через NF-kB, что в конечном итоге приведет к развитию заболевания.Таким образом, приведенные данные показывают, что биологические последствия трансдукции TLR-NF-kB сигнального пути могут ограничиваться событиями физиологического ответа, прежде всего, активации врожденного неспецифического иммунитета, однако, при стечении некоторых обстоятельств могут быть причиной развития иммунодефицитной или аутоиммунной патологии.