Гены системы НLА класса III

Гены системы HLA класса III  занимают на 6-ой хромосоме промежуточное положение между генами класса I и класса II. Они не кодируют классические антигены гистосовместимости, но их продукты выполняют целый ряд важнейших биологических функций.

Одним из генов системы HLA класса III, привлекающих наибольшее внимание, является ген CYP21, основной функцией которого является контроль активности ферментов цитохрома Р450. Дефект этого гена приводит к развитию синдрома конгенетальной адреналовой гиперплазии, частота которой составляет в популяции европеоидов 1/10000. “Нормально” функцию ферментов кодирует ген CYP21; тогда как CYP21P является псевдогеном.

Гены С4 (С4А и С4В) кодируют 4-й компонент комплемента.

В популяции европеоидов наличие “С4А нулевой аллели” в большинстве случаев ассоциировано с предрасположенностью к системной красной волчанке и другой аутоиммунной патологии. Что касается ассоциации системной красной волчанки с HLA гаплотипом (совокупность генов, расположенных на одной хромосоме) в целом, то наиболее сильная связь с предрасположенностью к системной красной волчанке установлена для гаплотипа HLA-AI. B8, Cw4, DR3.

Ген В (Вf) функционирует в значительной степени совместно с геном С2, принимая участие в “запуске” альтернативного пути активации. Дефицит гена В описан только в гетерозиготе. В гомозиготе дефицит этого гена не описан и, повидимому, является летальным.

Дефицит С2 является наиболее частой формой недостаточности системы комплемента у человека (частота отсутствия С2 в гомозиготе 1:10 000). У 40% больных системной красной волчанкой обнаружен дефицит С2.

Следующим после локуса С2 в сторону от центромеры является локус генов теплового шока 70 (HSP70). Белковые продукты этих генов обладают протективной функцией при развитии так называемого клеточного стресса (повышение температуры тела, изменение рН и осмотичности внутри- и внеклеточной среды). Не исключено, что продукты этих генов могут обусловливать ассоциацию определенных аллельных вариантов HLA-генов с заболеваниями человека.

Крайним в сторону теломеры среди генов системы HLA класса III является локус опухольне-кротиз ирующего фактора (TNF), состоящий из дву х генов А и В, которые кодируют ОНФ-а льфа и ОНФ-бета. Оба белка секретируются активированными макрофагами и Т-лимфоцитами и оказывают плейотропное действие на различные типы клеток, включая различные субпопуляции лимфоцитов, нейтрофилы и эндотелиоциты сосудов.

Указанные механизмы действия белков ОНФ, а также их влияние на воспалительный процесс, опосредованный ими цитолитический и цитотоксический эффект против раковых клеток, обеспечивает важнейшую биологическую функцию ОНФ. Помимо этого, белки ОНФ участвуют в регуляции экспрессии антигенов HLA класса I на эндотелии сосудов, что свидетельствует об участии ОНФ в развитии аутоиммунной патологии и реакции отторжения трансплантации.

HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, что означает одинаковое проявление у гибридов аллоантигенов, определяемых обоими родительскими аллелями данного локуса. По-скольку каждый индивидуум получает от своих родителей по одной хромосоме, у человека имеется два гаплотипа, которые в совокупности составляют генотип.

А нтигены, выявленные при изу чении к леток конкретного человека, соста вляют его фенотип; такое лабораторное обследование называют фенотипированием. В отличие от фенотипа в генотипе известна последовательность расположения генов на хромосоме. Генотип (два гаплотипа) может быть определен с помощью семейных исследований, при которых выявляются фенотипы родителей и детей (родные сестры и братья – сибсы). Таким образом, определяя фенотипы членов семьи, можно установить гаплотипы.

Для решения важных вопросов, связанных с изучением ГКГ человека, организуются и проводятся Международные рабочие совещания (Международные воркшопы). Решение об упорядочении специфичностей, особенно об отмене “w”, принимается при корреляции всех данных рабочего совещания (результатов исследований локальных лабораторий, с одной стороны, и данных, полученных при окончательном компьютерном анализе, – с другой).

Эксперименты на животных, а также результаты, полученные прежде всего после пересадки аллогенных органов, показали, что в целом млекопитающие по способности развивать иммунный ответ на конкретный антиген делятся условно на три группы: 

• респондеры (to respond – отвечать), развивающие сильную иммунную реакцию; 
• нонреспондеры – реагирующие на тот же антиген слабо; 
• часть популяции, реагирующих средне. 

Было высказано предположение о существовании гена иммунного ответа (Ir – Immune response), который предопределяет индивидуальную специфику иммунного реагирования. Действительно, в 1972 г. McDevitt и соавт. сообщили о том, что им удалось картировать ген иммунного ответа у мышей именно в области ГКГ. Попытки обнаружить Ir-ген у человека пока не увенчались успехом. Вместе с тем, достижения фундаментальной иммунологии последних лет позволили сформировать представление об Ir-гене у человека, как о некой интегральной функции, в которой принимают участие “главные действующие лица” процесса распознавания: чужеродный пептид, молекулы HLA класса I и II и Т-клеточный антигенраспознающий рецептор. R. Lechler (1994) описывает участие упомянутых структур в реализации интегральной функции иммунного распознавания следующим образом:

Во-первых, необходимо, чтобы антиген-представляющая клетка могла “сделать” оптимальное количество пептидов из чужеродного антигенного материала, а ее пептидсвязывающие бороздки смогли связать эти пептиды; этот этап назван селекцией антигенных детерминант.

Во-вторых, необходимо, чтобы иммунная система конкретного человека имела достаточный репертуар Т-лимфоцитов с антигенраспознающим рецептором, способным распознать чужеродный пептид. Если же такие Т-лимфоциты отсутствуют, (т. е. имеют место “дыры” в репертуаре Т-лимфоцитов), то создаются условия, при которых иммунная система не способна распознать некоторые экзогенные антигены.

В-третьих, предполагается, что на конечном этапе распознавания включаются (с помощью все того же пептида) разные механизмы, приводящие в одном случае к индукции иммунного ответа, а в другом – к его супрессии.

На практике это подтверждается доказательством существования двух субпопуляций Т-хелперов: 1-го и 2-го типов. Т-хелперы 1-го типа, продуцируя ИЛ-2, гамма-интерферон, индуцируют клеточный ответ, реализуемый специфическими Т-киллерами (CD8+ клетками). Т-хелперы 2-го типа индуцируют гуморальный ответ за счет продукции ИЛ-4, ИЛ-5. Интенсивность и клеточного, и гуморального ответа находится под контролем супрессорного цитокина-ИЛ-10, который продуцируется Т-хелперами 2-го типа. По какому “сценарию” будет развиваться иммунный ответ зависит от многих факторов, большинство из которых пока неизвестно.

Еще раз подчеркнем, что информацию об антигене, представляемую молекулами HLA класса I, “считывают” Т-лимфоциты-киллеры (CD8+ клетки), а молекулами HLA класса II – Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки).

Весьма важно помнить, что “считывание” информации об антигене Т-лимфоцитами (как CD8+, так и CD4+) возможно лишь в том случае, если она представляется им аутологичными HLA-молекулами. Эта закономерность составляет основное правило иммунного распознавания и сущность феномена HLA-рестрикции (т.е. ограничения функции распознавания собственными молекулами гистосовместимости). За открытие феномена HLA-рестрикции была присуждена Нобелевская премия американским ученым Дохерти и Цинкернагель.