Гены системы НLА класса II

Гены системы HLA класса II  расположены непосредственно вблизи центромеры и включают несколько локусов, часть из которых – DR, DP, DQ – можно отнести к “классическим”, трансплантационным или непосредственно принимающим участие в презентации чужеродного антигена при его распознавании; другие же несут хоть и чрезвычайно важную, но все же вспомогательную функцию.

Антигены, кодируемые генами системы HLA класса II локусов DR, DP и DQ, экспрессируются, в противоположность молекулам HLA класса I, не столь широко. Они обнаружены в норме лишь на В-лимфоцитах, макрофагах и дендритных клетках (т. е. на клетках, способных презентировать антиген). При воздействии таких цитокинов, как гамма-интерферон, молекулы HLA класса II могут экспрессироваться и на других клетках, например Т-лимфоцитах, эндотелиальных и эпителиальных клетках.

Молекулы HLA класса II несколько отличаются по структуре от молекул HLA класса I.

Являясь гетеродимерами, альфа- и бета-цепи состоят приблизительно из 230 аминокислотных остатков, каждая из которых формирует два внеклеточных домена (альфа1 и альфа2, бета1 и бета2), трансмембранную часть и внутри плазматический “хвост”; бета-цепь является высокополиморфной. Молекулы HLA класса II также имеют пептидсвязывающую бороздку, в формировании которой принимают участие поровну альфа1 и бета1 домены альфа- и бета-полипептидных цепей: их альфа-спирали (“стены” бороздки) и антипараллельные бета-складки (“дно” бороздки).

В пептидсвязывающих бороздках антигенов системы HLA класса II также имеются пептиды, но в основе их образования (продукции) лежит принципиально иной внутриклеточный механизм. В этом случае пептиды происходят из экзогенных антигенов, поглощенных антиген представляющими клетками с помощью, например, эндоцитоза.

После эндоцитоза чужеродный антиген подвергается деградации (протеолизу) в ранних и поздних эндосомах (л изосомах), в результате чего образуются пептиды. Однако “загрузка” этихпептидов в пептидсвязывающую бороздку молекул HLA класса II происходит не в эндопла зматической сети. Дело в том, что хотя сборка молекул HLA класса II и происходит в эндоплазматической сети, но в этом компартменте клетки указанные молекулы имеют дополнительную цепь, названную инвариантной цепью (ИЦ), которая как бы “прикрывает” собой пептидсвязывающую бороздку. Такой комплекс – молекулы HLA класса II + инвариантная цепь – транспортируется через комплекс Гольджи в эндосомальный компартмент клетки, где находится пептид, образовавшийся из чужеродного антигена. Здесь под влиянием катепсинов В и D происходит разрушение инвариантной цепи и “загрузка” пептидов в открывшуюся пептидсвязывающую бороздку. На следующем этапе образовавшийся комплекс – молекула HLA класса II + пептид – транспортируется на поверх ность клетки и пр едставляется для распознавания Т-лимфоцита м-хелпера м (CD4+ клеткам). Активированные таким образом Т-лимфоциты-хелперы в свою очередь участвуют в реализации иммунного ответа.

Говоря об основной роли молекул HLA класса I и II в реализации иммунного ответа, следует подчеркнуть их необходимость для антигенной активации Т-клеток. В отличие от В-клеток, которые непосредственно распознают антиген за счет своих иммуноглобулиновых рецепторов, Т-клетки могут распознавать его только в том случае, если антиген в виде пептида экспрессированна клеточной мембране в комплексе с собственной (аутологичной) HLA-молекулой – феномен HLA-рестрикции.

Установлено, что субпопуляция Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клетки) распознают чужеродный пептид, который презентируется молекулами HLA класса II, а субпопуляция Т-лимфоцитов-киллеров/ супрессоров (CD8+ клетки) распознает пептид, который презентируется молекулами HLA класса I (поэтому говорят, что функция Т-хелперов ограничена (рестриктирована) молекулами HLA класса II, а функция Т-киллеров/супрессоров – молекулами HLA класса I). Доказано, что структуры CD4 и CD8, имеющиеся на Т-хелперах и Т-киллерах/ супрессорах соответственно, представляют собой дополнительные, адгезивные, молекулы, которые стабилизируют присоединение Т-клеток хелперов и киллеров к антигенпредставляющим клеткам с помощью специфического взаимодействия с неполиморфными частями соответственно молекул HLA класса II (бета2-домен) и класса I (альфа 3-домен). Они специфически распознают аутологичные молекулы ГКГ и как бы “удерживают” вместе антигенпредставляющую клетку и Т-лимфоцит, обеспечивая тем самым достаточный контакт клеток в процессе распознавания. Кроме того, CD4 и CD8 молекулы относятся к так называемым костимуляционным молекулам, способствуя трансдукции сигнала внутрь Т-лимфоцита. Еще одним важным костимуляционным сигналом для активации Т-лимфоцита является взаимодействие его рецептора CD28 с белками на поверхности антигенпредставляющей клетки, которые относятся к семейству молекул CD80. В процессе этого взаимодействия усиливается передача сигнала внутрь Т-лимфоцита, в результате чего происходит его активация. Без костимуляционных сигналов активация Т-лимфоцитов не наступит; возможна его гибель по механизмам апоптоза.

Важным является также возможность изменения степени экспрессии молекул HLA. Установлено, что молекулы класса II. имеющиеся в норме только на антигенпредставляющих клетках, могут индуцироваться на многих (если не на всех) клетках под влиянием инкубации с гамма-интерфероном, который включает транскрипцию генов II класса в этих клетках. Кроме того, обработка гамма-интерфероном клеток, на которых обычно обнаруживаются молекулы HLA класса II, будет усиливать их экспрессию, тогда как простагландин Е будет снижать этот эффект. Отсюда следует, что количественная и качественная экспрессия молекул HLA классов I и II может критически зависеть от различных регуляторных механизмов, которые способны ее как усиливать, так и ослаблять. Это обстоятельство имеет важное значение. Так, клетки, являющиеся в норме класс-II-негативными, в присутствии гамма-интерферона (продуцируемого активированными Т-клетками-хелперами) могут становиться класс-II-позитивными и приобретать способность индуцировать антигенспецифический ответ. Поскольку степень Т-клеточной активации (до определенного предела) прямо пропорциональна концентрации HLA-молекул, количественные вариации в экспрессии молекул HLA I и II классов могут оказывать иммунорегуляторное воздействие, усиливая (или ослабляя) иммунный ответ.