Гены системы НLА класса I

В настоящее время гены системы HLA класса I включают локусы В, С, Е, A, G, F (по направлению к теломере). Часть из них – локусы В, С и А- относят к так называемым “классическим” или  1а-локусам, кодирующим традиционные трансплантационные антигены. Что касается недавно открытых локусов Е, G, F, то биологическая функция их самих и их продуктов в настоящее время уточняется; они получили название «неклассических» или 1b-локусов. Возможно, некоторые из них принимают участие в презентации антигена для распознавания интраэпителиальными Т-лимфоцитами-киллерами, несущими гамма-, дельта-цепи в антигенраспознающем рецепторе; другие определяют взаимоотношения в системе “мать-плод”.

В норме “классические” антигены системы HLA класса I присутствуют на всех ядерных клетках, отличаясь лишь степенью интенсивности их экспрессии. Доказано наиболее низкое содержание их на миокардиоцитах, скелетных мышцах, эндотелии роговицы; не установлено их присутствие на нитях трофобласта; кроме антигенов локуса С. Степень выраженности антигенов системы HLA как I, так и II класса – непостоянна и зависит от воздействия, прежде всего, так называемых эндогенных факторов модификации иммунного ответа, к которым относят интер-лейкины, интерфероны, опухоль-некротизирующий фактор, простагландины и др.

Одной из важнейших характеристик генов системы HLA является их разнообразие и полиморфизм, т.е. существование в пределах каждого локуса большого количества различных специфичностей HLA-генов (или множественных аллельных вариантов), отличающихся между собой по аминокислотнымпоследовательностям, входящим в вариабельный участок ДНК, что определяет их полиморфизм. В настоящее время описано 43 специфичности в локусе А, 108 специфичностей в локусе В и 33 – в локусе С (G.M. Th. Schreuder и соавторы, 2005). Кроме того, с помощью молекулярного  типирования на основе метода полимера зной цепной реакции (см. далее), показано, что некоторые специфичности (гены) имеют по несколько аллельных вариантов. Так, например, HLA-A2 специфичность и меет 47 аллелей, В35 – 46 , а В27 – 23 аллеля (G.M. Th. Schreuder и соавторы, 20 05). Внедрение новых методов определения HLA-антигенов способствовало тому, что к настоящему  вр емен и установлено более 600 аллельных  вариантов классических HL A-антигенов I и II классов. Наличие аллельного полиморфизма HLA молекул лежит в основе строгой индивидуализации набора трансплантационных антигенов у каждого конкретного человека, делая его неповторимым в этом плане.

Очень важным этапом в развитии учения о системе HLA и в понимании функции молекул HLA класса Т стали работы, в которых было описано их топкое строение. По современным представлениям, молекула HLA класса 1 является гетероди-мером, состоящим из тяжелой альфаполипептидной цепи и нековалентно связанной с ней легкой бета-полипептидной цепи.

Альфа-цепи молекул класса I содержат приблизительно 340 аминокислотных остатков, которые формируют три внеклеточных домена (альфа 1, альфа 2, альфа 3), одну трансмембранную часть и внутрицитоплазматический “хвост”. Они кодируются генами локусов А, В и С комплекса HLA, расположенного на 6-й хромосоме, и как упоминалось, являются высокополиморфными. Бета-цепь молекулы масса I представляет собой бета-2-микроглобулин, который состоит из внеклеточного домена, включающего 100 аминокислотных остатков, он кодируется геном, расположенным на 15-й хромосоме и является неполиморфным.

Серия работ, выполненная P. Bjorkman и др. (1987), впервые позволила понять природу пространственного взаимодействия HLA-молекул и антигенных пептидов.

Оказалось, что взаимное расположение альфа 1 – и альфа 2-доменов в молекуле HLA класса 1 создают некий “желоб”, “карман”, в формировании которого принимают участие две альфа-спирали – “стены” и антипараллельные бета-складки – “дно”; эта структура получила название “пептидсвязывающая бороздка”. Определенная аминокислотная последовательность этой бороздки служит своеобразным “якорем” удержания в нем пептида. Именно таким образом HLA-молекула класса I презентирует (представляет) специфический пептид для его дальнейшего распознавания альфа- и бета-цепями Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.

Как упоминалось выше, пептид представляет собой процессированный антиген (чужеродный или собственный), состоящий из небольшого числа аминокислотных остатков. Так называемый линейный пептид, который находится в пептидсвязывающей бороздке молекулы HLA класса I, состоит всего из 4 – 9 аминокислотных остатков. Несколько больше (до 20) их содержат пептиды, которые находятся в “бороздках” молекул класса II. По сути дела пептид представляет собой антигенную детерминанту – эпитоп. Сложный антиген может содержать сотни пептидов.

Как же образуется пептид, как он попадает в пептидсвязывающую бороздку молекулы гистосовместимости класса I и как она появляется на поверхности клетки? Это стало понятным после обнаружения двух новых локусов- LMP и ТАР, отнесенных к классу.

Гены локуса LMP кодируют большой пептидазный комплекс, названный протеасомой. Протеасома является внутриклеточным комплексом, вовлеченным в протеолиз цитозольных белков, что обеспечивает продукцию эндогенных пептидов.

 В свою очередь, эти пептиды с помощью трансмембранных белков, которые контролируются генами локуса ТАР, доставляются в эндоплазматическую сеть и там “загружаются” в пептидсвязывающую бороздку антигенов системы HLA класса I, затем транспортируются на поверхность клетки и далее представляются для распознавания предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров/супрессоров (CD8+ клетки). Важно помнить, что к антигенам, подвергающимся воздействию протеасом, относятся не только собственные цитозольные белки, но и продукты многих вирусных, бактериальных или протозойных патогенов, которые индуцируют развитие клеточного ответа и созревание Т-лимфоцитов-киллеров (CD8+ клеток).

Таким образом, пептиды, презентируемые молекулами HLA класса I, несут информацию о всех цитозольных эндогенных белках, как нормальных, так и измененных либо в результате мутации, либо вследствие модификации вирусами, а также иными внутриклеточными паразитами. Поскольку “классические” антигены ГКГ класса I представлены, как уже упоминалось, на всех клетках организма , становится понятным насколько важен подобный цензорный механизм за измененными клетками организма, индуцирующий активацию цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров (CD8+ к летки).