Комплексы |
|
Одной из важнейших биологических функций Ig является
связывание антигена и образование иммунного комплекса (ИК), представляющее
собой физиологический процесс, перманентно протекающий в организме человека и
направленный на поддержание постоянства его внутренней среды. Образование ИК –
один из компонентов нормального иммунного ответа. Оно должно заканчиваться
нейтрализацией или элиминацией антигена. Однако при определенных условиях ИК
могут фиксироваться в сосудах и вызывать воспалительную реакцию. Локализация ИК
зависит от места их формирования и циркуляции с последующим отложением в
тканях; в последнем случае, если процесс приобретает генерализованный характер,
это может привести к развитию иммунокомплексной патологии.
Формирование, “судьба” и биологическая активность ИК зависят
от многих факторов, и, прежде всего, от природы антител и антигена, входящих в
состав ИК, а также от их соотношения. Особенности ИК зависят от свойств антител
(класс, аффинность, валентность, способность связывать комплемент, скорость
синтеза) и антигена (размер, валентность, заряд, растворимость,
пространственное распределение и плотность эпитопов – антигенных детерминант).
Важной характеристикой ИК является их величина. Установлено,
что ИК, образованные при избытке антител, хотя и способны связывать комплемент,
однако имеют большие размеры, нерастворимы, быстро фагоцитируются, обладают
ограниченной патогенностью. Растворимые иммунные комплексы, сформированные в
условиях эквивалентного содержания антител и антигена, способны активировать
комплемент в циркуляции. При этом на ИК фиксируется большое количество молекул
C3b, которые связываются с рецептором CR1, экспрессирующемся на поверхности
эритроцитов. С помощью эритроцитов связанные ИК попадают в селезенку и печень,
где подвергаются разрушению макрофагальными клетками. Наибольшим патологическим
потенциалом обладают растворимые ИК средних размеров, сформированные при некотором
избытке антигена. Такие ИК не способны активировать комплемент в циркуляции,
однако они способны откладываться на эндотелии мелких сосудов или в базальной
мембране, образуя т.н. депозиты. Уже после этого такие депозиты способны
активировать комплемент, вызывая по¬вреждение микрососудистого ложа органа, в
котором они фиксировались.
В развитии иммунокомплексной патологии большое значение
имеют также степень выраженности антигенемии и длительность персистенции
антигена. Если продолжительность циркуляции последнего в организме невелика, то
даже при условии образования иммунных комплексов поражение тканей и клинические
проявления будут транзиторными. Напротив, если антиген длительное время
циркулирует в организме (хроническая инфекция, аутоантиген), то поддерживаются
условия для продолжительного формирования ИК и поражения тканей-мишеней.
Способность активировать систему комплемента и
взаимодействовать с рецепторами к Fc-фрагменту, расположенными на мембране
различных клеток, является важнейшей способностью ИК, определяющей их роль в
развитии воспаления и регуляции функциональной активности иммунной системы.
Роль комплемента в развитии иммунокомплексного процесса двояка.
С одной стороны, активация иммунными комплексами системы комплемента сопровождается
описанными выше биологическими изменениями и является ведущим фактором развития
иммунного воспаления. С другой стороны, комплемент способен растворять ИК,
приводить даже к исчезновению комплексов, отложившихся в тканях. Возможно, это
объясняется тем, что при включении СЗЬ в решетку ИК не только изменяются
первичные связи антигена и антитела, но может происходить ее перестройка путем
разрыва неспецифических межмолекулярных связей за счет конкурентного связывания
СЗb, обладающего большим сродством к тем Fc- или Fab-детерминантам IgG, которые
формируют эти связи.
ИК, взаимодействуя с клеточными рецепторами, способны активировать
разнообразные клетки: Т-, В-лимфоциты, моноциты, макрофагоциты, гранулоциты
(нейтрофильные, эозинофильные и базофильные), тромбоциты, эритроциты, имеющие
на мембране рецепторы к Fc-фрагменту IgG. Кроме того, В-лимфоциты, моноциты,
макрофагоциты и нейтрофильные гранулоциты имеют также рецептор к С3b.
Тромбоциты человека в ответ на воздействие ИК выделяют
вазоактивные амины, фосфолипидный прокоагулянт, факторы 3 и 4 тромбоцитов, что
увеличивает сосудистую проницаемость и позволяет ИК откладываться в базальных
мембранах стенок сосудов.
При контакте ИК с нейтрофильными гранулоцитами из последних выделяются гранулы, содержащие протеолитические ферменты и основные пептиды. Указанные вещества также увеличивают сосудистую проницаемость, стимулируют тканевые базофилы и образуют тромбопластины, что в конечном итоге приводит к активации системы свертывания крови. Эозинофильные гранулоциты, активированные ИК, обладают цитотоксическими свойствами.
Базофильные гранулоциты способны связывать IgE, которые
фиксируются на их поверхности. При взаимодействии антител с антигеном
выделяется содержимое гранул базофильных гранулоцитов: гистамин, гепарин,
медленно реагирующая субстанция анафилаксии, анафилаксический фактор
хемотаксиса эозинофильных гранулоцитов и фактор, активирующий тромбоциты. Эти
изменения способствуют повышению сосудистой проницаемости, вследствие чего
создаются благоприятные условия для отложения ИК в тканях.
В результате взаимодействия ИК с моноцитами и
макрофагоцитами отмечаются активация этих клеток и элиминация ИК. При контакте
ИК с рецептором к Fc-фрагменту или СЗb, экспрессированными на мембране этих
клеток, возникают различные реакции: в первом случае секретируются
гидролитические ферменты и наступает фагоцитоз ИК; во втором – ИК прикрепляются
к макрофагоцитам, но поглощения их при этом не происходит.
Взаимодействуя с рецепторами лимфоцитов, ИК участвуют в регуляции иммунного ответа. В малых концентрациях они способны вызывать пролиферацию В-лимфоцитов, а в больших – угнетать. Подавление иммунного ответа возможно также за счет повышения активности Т-супрессоров под влиянием больших концентраций ИК, в частности, содержащих IgG. ИК способны подавлять активность К- и ЕК-клеток. Большое значение в регуляции иммунного ответа придается иммунным комплексам, содержащим идиотип-антиидиотипические антитела. Ниже суммированы возможные механизмы, с помощью которых ИК модулируют гуморальный и клеточный ответ, супрессируя (подавляя) или стимулируя (усиливая) его.
Влияние ИК на гуморальный иммунитет
Супрессия
Усиление
Влияние ИК на клеточный иммунитет
ИК взаимодействуют не только с клетками крови, но и с
клетками различных тканей, несущими Fc- и СЗ-рецепторы (эпителиоциты,
эндотелиоциты, гепатоциты, фибробласты, мезангиальные клетки и др.). Вполне
возможно, что наличие подобных рецепторов в тканях является определяющим
моментом при локализации ИК.
Большая часть ИК, особенно крупных и комплементсвязывающих,
выводится из сосудистого русла фагоцитами и, прежде всего, звездчатыми ретикулэндотелиоцитами.
Комплексы небольшого размера или не способные связывать комплемент частично
удаляются моноцитарно-макрофагальной системой печени или селезенки или
фиксируются в клубочках почечного тельца, легочной ткани, стенках кровеносных
сосудов или сосудистых сплетениях. Интересно, что захват ИК, включающих IgM и
СЗb, происходит преимущественно в печени, в то время как очищение эритроцитов,
нагруженных IgG,— в селезенке. Как правило, ИК, отложившиеся в тканях,
бесследно исчезают в результате местной активации комплемента и последующего
фагоцитоза местными тканевыми фагоцитами. Если же циркулирующие ИК по той или
иной причине вовремя не элиминируются системой мононуклеарных фагоцитов
(моноцитарно-макрофагальной системой) печени и селезенки, то большое их
количество попадает в ткани. При функциональной недостаточности или перегрузке
местных защитных факторов активируется система комплемента с развитием
диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, образованием фибриновых
тромбов, “привлечением” циркулирующих моноцитов, макрофагоцитов и
возникновением воспалительной реакции.
Таким образом, снижение активности системы комплемента,
блокада моноцитарно-макро-фагальной системы, повышение проницаемости сосудов, снижение
функциональной активности местных защитных факторов – основные причины, которые
приводят к отложению большого количества ИК в тканях.
В последние годы установлено, что болезней, ассоциирующихся
с ИК, очень много: аутоиммунные, гломерулонефрит, опухоли, инфекционные
заболевания бактериальной, вирусной и паразитарной этиологии, некоторые кожные,
легочные, глазные заболевания и др. Это послужило причиной, побудившей к поиску
методов определения ИК в биологических жидкостях. К настоящему времени их
предложено более 30, Все они делятся на две большие группы.
ВОЗ рекомендует следующие, наиболее чувствительные, специфичные и воспроизводимые методы:
Однако даже при одновременном применении нескольких из
указанных методов нет уверенности в правильности результата. Более достоверным
методом обнаружения ИК, фиксированных в тканях, является иммунофлюоресцентная
микроскопия.
Следует различать аутоиммунные и иммунокомплексные
заболевания. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний имеют существенные
отличия, о чем будет сказано ниже. В то же время это не значит, что оба
процесса не перекрещиваются. Так, развившееся аутоиммунное заболевание может
стать причиной выраженной и длительной антигенемии, что создаст условия для
формирования ИК и присоединения иммунокомплексного компонента, отягощающего
течение болезни. И наоборот, патологический процесс, вызванный отложением ИК в
каком-либо органе, при несвоевременном купировании может привести к формированию
измененных аутоантигенов, нарушению гормонально-иммунных взаимоотношений, срыву
естественной толерантности и развитию аутоиммунной реакции. Примером такого
процесса может быть гломерулонефрит, возникший после стрептококковой инфекции,
– заболевание с выраженным иммунокомплексным механизмом. При хроническом
течении процесса у таких больных выявляются противопочечные аутоантитела и
сенсибилизированные лимфоциты.
Важная роль в персистенции иммунных комплексов и в развитии на этой основе аутоиммунного процесса отводится врожденным или приобретенным нарушениям в системе комплемента, в частности, недостаточности первых компонентов комплемента (С1, С4, С2).