Двусигнальная модель активации "наивного" Т-лимфоцита-хелпера

Сегодня доказано, что для активации «наивного» Т-лимфоцита-хелпера необходимы, по крайней мере, два сигнала. Один из них, основной, поступает в клетку через Т-клеточный антиген распознающий рецептор (ТАГРР) при распознавании им чужеродного антигенного материала, ко¬торый презентируется в виде пептида молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) ІІ класса антигенпрезентирующей клеткой (АПК). Второй активационный сигнал «наивный» Т-лимфоцит-хелпер получает через так называемые ко-стимуляционные молекулы. Оказалось, что на поверхности Т-лимфоцитов и АПК присутствуют молекулы, связывание которых приводит либо к усилению первичного активационного сигнала, либо к подавлению активации Т-лимфоцита (анергии). К таким молекулам на поверхности Т-лимфоцитов относятся CD28 и CD152, или как ее часто обознаают – CTLA-4 – Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – цитотоксических Т-лимфоцитов антиген 4; на поверхности АПК им соответствуют молекулы семейства В7 – CD80 (В7.1) и CD86 (В7.2).

Очень важно учитывать следующие обстоятельства:

• Молекула CD28 постоянно присутствует на поверхности Т-лимфоцита (т.е. является конститутивной); напротив, молекула CD152 (CTLA-4) является индуцибельной и появляется на поверхности Т-лимфоцита после его первичной активации.
• Обе молекулы – CD28 и CD152 (CTLA-4) – способны связываться с молекулами семейства В7 (CD86 – конститутивная, CD80 – индуцибельная).

При этом выяснилось, что связывание молекулы CD28 с молекулами CD86, CD80 приводит к усилению активации «наивного» Т-лимфоцита и поддержанию Т-клеточного ответа. Напротив, связывание молекулы CD152 (CTLA-4) с молекулами CD86, CD80 (особенно) приводит к блока-де активации Т-лимфоцита и установлению состояния анергии.

Суммируя, можно сказать:

• Для активации «наивного» Т-лимфоцита необходимы два независимых сигнала: один через ТАГРР при контакте с комплексом: пептид – молекула ГКГ II класса на АПК; второй – через взаимодействие ко-стимуляционных молекул: на Т-лимфоците это CD28 и CD152 (CTLA-4), на АПК это молекулы семейства В7 – CD80 (В7.1) – CD86 (В7.2).
• Связывание молекулы CD28 (Т-лимфоцит) с молекулами CD86 (прежде всего) и CD80 (АПК) передает активирующий сигнал в ядро Т-лимфоцита; связывание же молекулы CD152 (CTLA-4) (Т-лимфоцит) с молекулами CD80 (прежде всего) и CD86 (АПК) передает в ядро Т-лимфоцита негативный регуляторный сигнал, останавливающий активацию Т-лимфоцита и вызывающий состояние анергии либо апоптоз (программированная смерть).

Следует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также имеют на мембране молекулу CD4.

Т-Лимфоциты-киллеры (CD8+ клетки) участвуют в распознавании антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса I. В альфа-3-домене ГКГ класса 1 имеется специальное место (сайт) для связывания с молекулой CD8. Цитоплазматическая часть молекулы CD8 связана с тирозинкиназой (р56 (lck)). Связывание молекулы CD8, имеющейся на распознающей CD8+ клетке, является дополнительным, ко-стимуляционным, сигналом, приводящим к активации CD8+ Т-клеток и превращению (дифференцировке) в цитотоксический Т-лимфоцит. Следует помнить, что основным активационным сигналом в любом Т-клеточном распознавании является контакт между ТАГРР и пептидом. Как уже упоминалось, при взаимодействии CD4+ клетки и молекул ГКГ класса II антиген-презентирующей клетки необходим дополнительный, ко-стимуляционный, сигнал, который реализуется взаимодействием молекул CD28 (Т-клетка) и CD80 (АПК). При этом происходит взаимодействие еще нескольких адгезивных молекул, которые усиливают активацию клеток: 1)IСАМ-1 (АПК) и LFA-1 (Т-клетка), в результате чего усиливается продукция ИЛ-1, гамма-интерферона и ОНФ; 2) LFA-3 (АПК) и CD2 (Т-клетка). CD2 известен как рецептор к эритроцитам барана, наличие которого на мембране Т-лимфоцита используется для постановки метода розеткообразования и подсчета, таким образом, количества Т-лимфоцитов. Его связывание с LFA-3 играет вспомогательную роль для реализации функций при связывании пары молекул LFA-1/ICAM-1.